¿Podrían las pastillas para hacer ejercicio ayudar a crear una sociedad más saludable? | Ciencia

IEn un hospital del norte de Noruega, justo al sur del Círculo Polar Ártico, se está llevando a cabo un experimento histórico que podría transformar la forma en que tratamos el envejecimiento en los próximos años. Llamado ExPlas – plasma ejercitado – el ensayo clínico consiste en tomar plasma sanguíneo de adultos jóvenes y sanos que hacen ejercicio regularmente e inyectarlo a personas de entre 50 y 75 años en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer. Es la primera vez que esto se prueba en humanos.

Los resultados completos estarán disponibles en 2025, y la esperanza es que represente una nueva forma de rejuvenecer las mentes y los cuerpos de las personas mayores, y quizás algún día incluso de todos los que llevamos una vida mayoritariamente sedentaria.

Los científicos saben desde hace mucho tiempo que el ejercicio es posiblemente la mejor medicina de todas. Los estudios han descubierto que el ejercicio puede reducir el riesgo de demencia hasta en un 45%, además de mantener huesos fuertes, vasos sanguíneos flexibles y fibras musculares que se reponen en lugar de desaparecer.

En agosto de 2023, un nuevo estudio en el Revista médica británica demostró que incluso una hora y cuarto de ejercicio moderado a la semana (la mitad de la cantidad recomendada) reduce el riesgo de cáncer, enfermedades cardíacas y muerte prematura, en comparación con no hacer ejercicio. Sin embargo, a pesar de las directrices de salud pública, una cuarta parte de la población del Reino Unido todavía están clasificados como inactivos. Una encuesta de más de 100 países descubrió que casi un tercio de las personas prácticamente no hacen ejercicio.

Pero ¿y si la industria farmacéutica pudiera ayudar a mitigar esto? Desde el Reino Unido hasta Japón, los científicos han pasado años buscando miméticos del ejercicio: píldoras o tal vez inyecciones que podrían replicar algunos de los efectos beneficiosos del ejercicio en el cuerpo. Las señales sugieren que estamos empezando a acercarnos.

“Sabemos que el ejercicio libera todas estas hormonas que aparecen en la sangre”, dice Christiane Wrann, profesora asistente de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard.

Debido a que los científicos aún no están seguros de qué hormonas del ejercicio son las más beneficiosas, el ensayo ExPlas está adoptando un enfoque amplio. Inyectar plasma sanguíneo de personas que hacen ejercicio con regularidad es una forma sencilla de transferir todas estas hormonas potencialmente beneficiosas a los pacientes. “La idea noruega es tomar el plasma como fármaco y dárselo a quienes lo necesiten”, afirma Wrann.

Pero también está ganando terreno otro enfoque más centrado. En 2012, los científicos descubrió una hormona llamada irisina que es liberado por los músculos durante el ejercicio: una sustancia química mensajera que se comunica con varias partes del cuerpo. En noviembre de 2023, Wrann y sus colegas demostrado que la irisina puede llegar al cerebro y eliminar las placas amiloides tóxicas implicadas en la enfermedad de Alzheimer, un gran avance en la comprensión de cómo el ejercicio ayuda a proteger al cerebro de la demencia.

Wrann y otros han creado una empresa derivada, Aevum Therapeutics, con el objetivo final de comercializar irisina como el primer tratamiento basado en ejercicio del mundo; tal vez imitando la hormona con un fármaco, modificando genes para que generen más irisina o simplemente inyectando más cantidad en el cuerpo.

Es demasiado pronto para decir si esto podría representar un nuevo tratamiento para el Alzheimer o simplemente un medicamento para el ejercicio ampliamente beneficioso, pero Wrann cree que si se puede demostrar que la irisina demuestra beneficios para la salud en ensayos clínicos, podría conducir a muchos más medicamentos basados ​​en el ejercicio.

“[So far,] nadie ha traducido con éxito los beneficios del ejercicio en un fármaco”, afirma Wrann. “Pero si se pueden capturar, tal vez no todos, pero al menos una cantidad significativa de los beneficios del ejercicio en un medicamento, creo que podría ser transformador para mejorar los resultados de los pacientes”.

¿Una pastilla para todos?

¿Podríamos liberarnos todos de la obligación de ir al gimnasio en los próximos eneros? Andrew Budson, profesor de neurología de la Universidad de Boston, está de acuerdo en que la idea es convincente.

“Creo que no hay nada intrínsecamente malo en la idea de intentar replicar los efectos fisiológicamente beneficiosos del ejercicio”, afirma. “No tengo ningún problema con eso. Resulta que disfruto mi ejercicio y no creo que lo dejaría, pero en un día ajetreado, creo que sería genial [be able to] tome un medicamento en lugar de perderse por completo los beneficios para la salud del ejercicio”.

Sin embargo, investigadores como Wrann insisten en que el principal grupo objetivo de los fármacos para el ejercicio no son los que tienen poco tiempo o los perezosos, sino los pacientes discapacitados y ancianos que se han quedado confinados en sus casas o postrados en cama debido a una inactividad forzada. En la Universidad Médica y Dental de Tokio, los científicos han estado buscando el ingrediente secreto del ejercicio: el elemento que protege contra la osteoporosis y sarcopenia (la pérdida de masa y fuerza muscular) – con la idea de convertirlo en un nuevo fármaco para prevenir la fragilidad y tal vez incluso restaurar la capacidad de movimiento.

En otoño de 2022, anunció el descubrimiento de una sustancia química llamada locamidazol que estimula dos de las vías de señalización del cuerpo que se activan durante el ejercicio y están implicadas en el mantenimiento de músculos y huesos. Cuando se administró a ratones como suplemento oral, pareció mejorar el ancho y la función de los músculos, además de promover la formación de huesos.

Pero si bien esto es alentador, los investigadores están avanzando en gran medida con lentitud y cautela debido al riesgo de efectos secundarios desagradables o incluso peligrosos que han frustrado varios intentos anteriores de convertir el ejercicio en un fármaco.

Jonathan Long, profesor asistente de la Universidad de Stanford en California, da el ejemplo de la AMPK (proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina), una enzima del cuerpo. que se activa con el ejercicio, estimulando la eliminación del exceso de azúcar en la sangre y reduciendo así la probabilidad de diabetes tipo 2. Sin embargo, el sistema AMPK es muy complejo y su activación afecta a muchos tejidos diferentes del cuerpo, no sólo a la glucosa en sangre.

“La gente ha estado intentando desarrollar activadores de AMPK y hace unos años una empresa farmacéutica logró hacerlo”, dice Long. “Pusieron esas moléculas en monos e hicieron exactamente lo que se esperaría que hicieran, que es reducir la glucosa en sangre. Pero además de eso, también vieron que esos monos desarrollaron miocardiopatía dilatada, lo que significa que sus corazones se estaban agrandando demasiado, lo cual es peligroso. Entonces eso no fue útil”.

Antidepresivos y golpes de grasa

La pregunta clave que Long y otros están tratando de responder es si existe una forma segura de estimular artificialmente el cuerpo cuando está en reposo y sin esperar que las vías relacionadas con el ejercicio estén activas.

Wrann dice que es poco probable que alguna vez tengamos un medicamento que reproduzca universalmente todos los beneficios del ejercicio. La actividad física simplemente está involucrada en demasiados procesos biológicos, e incluso si fuera factible abordarlos todos, probablemente no sería segura. “No creo que sea realista que una sola pastilla te dé las 20 cosas buenas que el ejercicio le hace al cuerpo”, dice.

En cambio, los científicos vislumbran un futuro con muchas terapias diferentes, todas ellas basadas en vías biológicas identificadas a partir del estudio del ejercicio, algunas para la osteoporosis y otras para proteger el cerebro. En el University College London, Jonathan Roiser, profesor de neurociencia y salud mental, está trabajando en un proyecto financiado por Wellcome para medir el impacto del ejercicio de intensidad moderada en el sistema inmunológico y el metabolismo, y cómo eso afecta el estado de ánimo y la motivación, en un tiempo sin precedentes. detalle. Una esperanza es que esto algún día pueda conducir a una clase completamente nueva de antidepresivos basados ​​en el ejercicio.

Long está particularmente interesado en si comprender los efectos del ejercicio en el cerebro puede generar nuevas alternativas a los medicamentos existentes para la obesidad. Su grupo de investigación ha descubierto un metabolito llamado Lac-Phe (N-lactoil-fenilalanina) que el cuerpo produce durante las carreras de velocidad o el entrenamiento de resistencia. Debido a que Lac-Phe se libera en el torrente sanguíneo, puede viajar al cerebro, donde suprime el apetito.

“En tiempos prehistóricos, cuando hacías ejercicio, normalmente huías de los depredadores”, dice Long. “Tu sistema nervioso quiere detener la digestión y el apetito, por lo que toda tu glucosa va a tus músculos para ayudarte a escapar y sobrevivir”.

Lac-Phe puede ser una nueva herramienta valiosa en la lucha contra la epidemia de obesidad moderna. Si bien los medicamentos Ozempic y Wegovy se han convertido en los principales tratamientos para perder peso, Long señala que tienen limitaciones, en particular el requisito de inyectarlos semanalmente para mantener los beneficios.

“Tal vez puedas combinarlos [with Lac-Phe] de formas interesantes que permitirían una supresión más duradera del apetito”, afirma. “Y tal vez Lac-Phe podría desarrollarse como una molécula que pueda tomarse por vía oral en lugar de inyectarse”.

Otros ven la imitación del ejercicio como una forma de reprogramar potencialmente el metabolismo del cuerpo de manera que ayuden a quemar grasa. Algunos estudios con ratones han demostrado que aumentar los niveles de irisina puede convertir las células grasas normales en grasa parda que quema energía, lo que hace que los roedores pierdan peso incluso con una dieta rica en grasas.

Durante los últimos 20 años, Ronald Evans, profesor del Instituto Salk de Estudios Biológicos de San Diego, California, ha estado estudiando una proteína llamada PPAR-delta (receptor delta activado por el proliferador de peroxisomas), un objetivo farmacológico que él describe como un interruptor maestro activado a través del ejercicio de resistencia.

PPAR-delta puede ayudarnos a aumentar nuestra proporción de fibras musculares de contracción lenta y le indica al cuerpo que pase de quemar azúcar a grasa. Ahora, después de años de investigación, Evans finalmente está convencido de que tiene un fármaco capaz de presionar este interruptor; lo que todavía necesita son datos que demuestren que es seguro y eficaz en humanos.

Debido a que los grandes organismos de financiación tienden a ser escépticos sobre la idea de los fármacos para el ejercicio, Evans ha tenido que anunciarlos como un nuevo tratamiento potencial para la enfermedad del hígado graso o el trastorno genético de debilitamiento muscular, la distrofia muscular de Duchenne, para atraer la aprobación regulatoria y la financiación para ensayos clínicos.

“Espero que en los próximos 10 años exista un fármaco para el ejercicio”, afirma. “Pero el desafío desde un punto de vista científico es que toda la investigación que se realiza [in the US] está patrocinado por el Institutos Nacionales de Salud. Y al administrarles un medicamento que promueve los beneficios del ejercicio, dicen: ‘Bueno, ¿qué estamos tratando? ¿Por qué no simplemente hacen ejercicio?’”

Pero si comienza a surgir evidencia de que esos medicamentos son seguros y funcionan en humanos, los expertos coinciden en que podrían ser los fármacos más exitosos del futuro. “Creo que si pudiéramos tener éxito, absolutamente”, dice Long. “Si realmente pudiéramos hacer esto, creo que serían medicamentos realmente fantásticos”.