Se informó el segundo caso mundial comprobado de resiliencia extrema a la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante, lo que sugiere una nueva forma en que se podría retrasar la progresión de la enfermedad.
Una rara variante genética de RELOJque codifica la proteína señalizadora reelina, se asoció con 20 años de resiliencia a la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante en un hombre colombiano, informó Diego Sepúlveda-Falla, MD, del Instituto de Neuropatología del Centro Médico Universitario Hamburg-Eppendorf en Alemania, y coautores.
A pesar de una carga de placa amiloide extremadamente elevada, el hombre tenía una patología limitada de tau en la corteza entorrinal. El caso “sugiere un papel para RELOJ señalización en la resiliencia a la demencia”, escribieron los investigadores en Medicina natural.
El primer caso de resiliencia extrema a la enfermedad de Alzheimer se informó en 2019. Ambos casos procedían de la familia más grande conocida del mundo de unas 1200 personas con enfermedad de Alzheimer autosómica dominante que portaban la PERRO1 Mutación E280A. Los portadores de esta mutación desarrollan deterioro cognitivo leve a una edad promedio de 44 años y demencia a los 49 años, con raras excepciones. La mayoría pertenecen a una familia numerosa del estado colombiano de Antioquia.
En el caso de 2019, una mujer colombiana tenía dos copias de la APOE3 variante genética de Christchurch; Permaneció cognitivamente intacta durante casi 30 años después de la edad esperada de inicio clínico.
El nuevo caso involucró a un hombre de la misma población que portaba una variante denominada RELN-COLBOS. Permaneció cognitivamente intacto hasta los 67 años, tuvo deterioro cognitivo leve a los 70 años que progresó a demencia leve a los 72 años y murió a los 74 años. Estaba inscrito en el estudio de investigación de biomarcadores Colombia-Boston (COLBOS) de la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante y tuvo neuroimagen en el Hospital General de Massachusetts cuando tenía 73 años.
El RELOJ El hallazgo destaca una vía molecular novedosa que podría ser un objetivo terapéutico para aumentar potencialmente la resiliencia en todas las formas de la enfermedad de Alzheimer, sugirieron los investigadores.
“En general, la enfermedad de Alzheimer hereditaria se considera un modelo para el estudio de este tipo de demencia”, dijo Sepúlveda-Falla. MedPage hoy. “Recientemente nos enteramos de que la mutación de Christchurch en el APOE gen confirió resistencia extrema a la enfermedad de Alzheimer hereditaria”.
“Con el estudio actual, aprendimos que otro gen, Reelin, también puede mutar de una manera que protege contra la enfermedad en el mismo grado”, continuó. “Esto significa que hay al menos dos formas diferentes en las que el Alzheimer puede detenerse durante varias décadas, y eso nos da esperanza para posibles terapias”.
En la mujer con el APOE3 Variante de Christchurch, la protección contra la agregación de tau se amplió a nivel mundial de una manera dependiente de la dosis, señaló Sepúlveda-Falla. “Esto tiene sentido porque APOE se expresa y se produce en gran medida en el cerebro”, dijo.
“Por otro lado, el efecto de la RELN-COLBOS la mutación parece estar más localizada, por ejemplo, protegiendo las neuronas de la corteza entorrinal”, señaló Sepúlveda-Falla. “En la edad adulta, Reelin solo se expresa en algunas células específicas del cerebro; está muy localizado”.
“Con el RELN-COLBOS En este caso, hemos aprendido que es posible estar protegido cognitivamente contra la enfermedad de Alzheimer siempre que algunas áreas específicas estén protegidas, a pesar de la patología grave”, agregó. “Esto desafía nuestras suposiciones previas sobre la enfermedad”.
Los resultados identifican la corteza entorrinal como una región del cerebro que podría ser un objetivo de tratamiento del Alzheimer en el futuro, dijeron Sepúlveda-Falla y sus colegas. RELN-COLBOS también pareció proteger la corteza entorrinal en un modelo de ratón, agregaron.
Los hallazgos no son definitivos, pero podrían ser útiles para generar hipótesis, reconocieron los investigadores. Otros factores, incluidas variantes adicionales, pueden haber contribuido a la resiliencia del Alzheimer observada en el RELN-COLBOS transportador.
Divulgaciones
Este trabajo fue apoyado por Open Philanthropy y Good Ventures, la Fundación de la Familia Remondi, los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, el Comité Ejecutivo de Investigación del Hospital General de Massachusetts, la Asociación de Alzheimer, el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, el Ministerio Federal de Educación e Investigación de Alemania, el Proyecto UndoAD, la Fundación Alemana de Investigación y API Colombia.
Los investigadores informaron relaciones con Epoch Biotech, Biogen, Expansion Therapeutics, ADRx Pharma, Herophilus, Tau Consortium, Alzheon, Aural Analytics, Denali, Retromer Therapeutics, Vaxxinity y ALZpath.
Fuente principal
Medicina natural
Fuente de referencia: Lopera F, et al “Resiliencia a la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante en un hombre heterocigoto Reelin-COLBOS” Nat Med 2023; DOI: 10.1038/s41591-023-02318-3.
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2023-05-15 18:56:21
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