Una nueva formulación de bevacizumab para la degeneración macular neovascular relacionada con la edad (nAMD) está pendiente de evaluación por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) en medio de la controversia sobre un ensayo de fase 3.
La aprobación de la FDA diferenciaría al bevacizumab-vikg (Lytenava) de las formulaciones de las farmacias de compuestos que actualmente se venden para uso oftálmico no autorizado, dijo Firas M. Rahhal, MD, profesor clínico asociado de oftalmología en la Universidad de California en Los Ángeles.
“Hay diferentes estándares de purificación”, dijo Rahhal. Noticias médicas de Medscape. “Esos estándares son bastante altos cuando se tiene un producto oftálmico”.
Presentó los hallazgos del ensayo clínico NORSE 2 aquí en la reunión anual de 2021 de la Academia Estadounidense de Oftalmología (AAO). Outlook Therapeutics planea solicitar la aprobación de la FDA en el primer trimestre de 2022, dijo Rahhal.
Pero NORSE 2, aunque se caracterizó como un ensayo de “superioridad”, utilizó un programa de dosificación más intensivo para bevacizumab-vikg que para ranibizumab. La comparación es “manzanas con naranjas”, dijo Anat Loewenstein, MD, MHA, presidente del Departamento de Oftalmología del Centro Médico Sourasky de Tel Aviv y profesor de oftalmología en la Universidad de Tel Aviv en Israel.
“Todo el mundo está emocionado con la idea de que puede haber un fármaco que es el bevacizumab, diseñado para uso oftálmico, y que podremos utilizarlo”, dijo. Noticias médicas de Medscape. “Así que todo el mundo estaba esperando este estudio, pero el problema es que el diseño es muy, muy extraño”.
Genentech obtuvo la aprobación de la FDA para bevacizumab (Avastin) para tratar el cáncer y ranibizumab (Lucentis) para tratar nAMD. Nunca buscó la aprobación de la FDA para el bevacizumab como medicamento oftálmico, pero debido a que los dos son molecularmente similares y el bevacizumab es menos costoso, los médicos comenzaron a usar bevacizumab fuera de etiqueta para nAMD y otras afecciones de la retina.
La diferencia en el costo es marcada, dijo Rahhal. Comprado en una farmacia de compuestos, el bevacizumab cuesta alrededor de $ 55 por inyección, mientras que el ranibizumab cuesta alrededor de $ 1,800 por inyección. Y la Comparación de ensayos de tratamientos de degeneración macular relacionada con la edad (CATT) de 2011 mostró que el bevacizumab podría igualar al ranibizumab para mejorar la agudeza visual de los pacientes.
Eso ha hecho que bevacizumab sea el fármaco más utilizado para nAMD, que representa aproximadamente la mitad del mercado estadounidense, con ranibizumab y un fármaco más nuevo, aflibercept (Eylea), dividiendo al resto. En algunos países, el bevacizumab es prácticamente el único fármaco que se usa para esta indicación, mientras que otros no lo han permitido debido a la falta de aprobación para esta indicación, dijo Rahhal.
Pero el bevacizumab compuesto tiene sus inconvenientes. Ha habido brotes de endoftalmitis atribuidos a impurezas. A veces, las dosis son irregulares. Y se han inyectado burbujas de aceite de silicona de jeringas en los ojos de algunos pacientes. Si bien estos problemas han mejorado en los últimos años, siguen siendo problemáticos, dijo Rahhal.
Entonces, cuando bevacizumab se acercó al final de su patente, Outlook Therapeutics vio una oportunidad. La compañía farmacéutica formuló bevacizumab para uso oftálmico y diseñó tres ensayos clínicos, NORSE 1, 2 y 3. NORSE 1 y 3, cuyos resultados se anunciaron primero, se centraron en la seguridad, mientras que NORSE 2 proporcionó evidencia de eficacia.
Si bien muchos medicamentos nuevos se enfrentan a tratamientos establecidos en ensayos de “no inferioridad” como CATT, los líderes de Outlook eligieron en cambio un ensayo de superioridad. Por razones estadísticas, se necesitan menos pacientes en los ensayos de superioridad, lo que reduce el costo del ensayo y acelera su finalización, dijo Rahhal.
El ensayo inscribió a 228 pacientes con nAMD en 39 sitios de ensayos clínicos en los Estados Unidos; El 99% de los pacientes eran blancos y el 60% mujeres, con una mediana de edad de 79. Los datos demográficos, la agudeza visual mejor corregida (AVMC) basal y el grosor foveal central fueron similares entre los dos grupos de estudio.
En un grupo, 113 pacientes recibieron 12 inyecciones de bevacizumab-vikg: una cada mes durante 12 meses.
En el otro grupo, 115 pacientes recibieron cinco inyecciones de ranibizumab: una cada uno en los meses 1, 2, 3, 6 y 9. En los meses 4, 5, 7, 8, 10 y 11, recibieron inyecciones simuladas y, en el mes 12, no recibieron ninguna inyección.
Para sorpresa de nadie, los pacientes del grupo de bevacizumab-vikg obtuvieron mejores resultados, con un 41,7% que obtuvo al menos 15 letras ETDRS, en comparación con un 23,1% en el grupo de ranibizumab, y la diferencia fue significativa (PAG = .0052).
Los eventos adversos fueron similares en los dos grupos, con un 45,1% de los pacientes que experimentaron eventos adversos oculares emergentes del tratamiento en el grupo de bevacizumab-vikg frente al 41,7% en el grupo de ranibizumab. Hubo un evento adverso ocular grave, iritis, en el grupo de bevacizumab-vikg y ninguno en el grupo de ranibizumab.
La presentación generó críticas inmediatas en la reunión de algunos de los panelistas. Si bien espera una versión de bevacizumab aprobada por la FDA, el estudio es “falso”, dijo Colin McCannel, MD, profesor de oftalmología clínica en la Universidad de California en Los Ángeles. “Creo que Lytenava puede enfrentar una letanía de problemas de adopción debido al diseño del estudio”.
La crítica es “un punto razonable”, dijo Rahhal. El ensayo no prueba que bevacizumab-vikg sea superior al ranibizumab, reconoció. En lugar de una comparación directa de los dos medicamentos, el estudio fue diseñado para cumplir con el estándar de evidencia de la FDA de que bevacizumab-vikg funciona bien. “Logra los logros e hitos regulatorios de una manera mucho más rápida y expedita”.
La dosificación de ranibizumab en NORSE 2 se basa en el estudio PIER de 2008, en el que se administró ranibizumab mensualmente durante 3 meses y luego trimestralmente. Ese protocolo está en la etiqueta de la FDA del medicamento, lo que lo convierte en un juego justo para una comparación, dijo.
Loewenstein predice que el diseño del estudio hará que los médicos se detengan, pero si el bevacizumab-vikg tiene un precio razonable, muchos lo adoptarán de todos modos. “Si el precio es razonable, lo usaremos”, dijo.
Loewenstein ha informado de relaciones con Allergan, Bayer Healthcare, Beyeonics, ForSight Labs, Notal Vision, Novartis y Roche. Rahhal ha informado de relaciones con Alcon, Almira Sciences, Alpine Bio Therapeutics, Beaver-Visitec International, Re-Vana Therapeutics, ZEISS, Envision Diagnostics y ExSight Ventures, así como Outlook Therapeutics. El estudio fue financiado por Outlook.
Reunión Anual AAO 2021. Presentado el 13 de noviembre de 2021.
Laird Harrison escribe sobre ciencia, salud y cultura. Su trabajo ha aparecido en revistas nacionales, periódicos, radios públicas y sitios web. Está trabajando en una novela sobre realidades alternativas en física. Harrison enseña escritura en Writers Grotto. Visítelo en www.lairdharrison.com o sígalo en .: @LairdH
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