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WASHINGTON — En la enfermedad psoriásica, artritis psoriásica (PsA) sigue siendo una de las mayores necesidades insatisfechas, con la transición de la piel soriasis poco comprendidos, el diagnóstico desafiante y los logros terapéuticos muy por detrás de los avances para las enfermedades de la piel. Sin embargo, los principales investigadores en reumatología y dermatología creen que están avanzando hacia el día en que las terapias se centren en el fenotipo y se pueda realizar un diagnóstico temprano y comenzar el tratamiento mucho antes de que la inflamación empeore y se produzca dolor y daño articular.

“El desafío en este momento es que no entendemos los endotipos discretos y superpuestos que subyacen a los fenotipos o dominios” de la PsA, dijo Christopher Ritchlin, MD, MPH, profesor de medicina en la división de alergia/inmunología y reumatología del Centro. de Investigación Musculoesquelética de la Universidad de Rochester (Nueva York), quien habló sobre la PsA en el simposio anual de investigación de la Fundación Nacional de Psoriasis.

“Sabemos que, mecánicamente, existe un dominio de la IL [interleukin]Vías -23 e IL-17, así como TNF [tumor necrosis factor]pero creemos que existen interacciones celulares específicas de cada tejido [and] Hay otras vías y mecanismos por definir, y el objetivo ahora es ir a los tejidos para averiguarlo”, dijo en la reunión.

Ritchlin codirige un nuevo equipo de investigación dedicado a las enfermedades del espectro psoriásico como parte del Programa de Enfermedades Autoinmunes e Inmunológicas (AIM) de Accelerating Medicine Partnership (AMP), una enorme asociación público-privada que involucra a los Institutos Nacionales de Salud que consiste en recopilar y analizar una gran cantidad de datos biológicos para comprender mejor las composiciones e interacciones celulares y moleculares que conducen a las enfermedades.

Como parte de su trabajo, este proyecto de ocho centros – acuñado ELLIPSS, para dilucidar el panorama de los inmunoendotipos en la piel psoriásica y la membrana sinovial – espera definir a nivel molecular y unicelular cómo se desarrolla la transición a la PsA en el contexto de la psoriasis. Hasta el 30% de los pacientes con psoriasis cutánea también desarrollan PsA.

Mientras tanto, la NPF ha invertido más de $3 millones para investigación, desarrollo y validación de una prueba de diagnóstico para PsA, una que potencialmente podría ser utilizada por dermatólogos y médicos de atención primaria para reducir el tiempo hasta el diagnóstico. Investigadores como el Dr. José U. Scher, director del Centro de Artritis Psoriásica de la Universidad de Nueva York y del Centro Colton de Autoinmunidad de la Universidad de Nueva York, están utilizando múltiples herramientas “ómicas” y otras tecnologías sofisticadas para identificar nuevos objetivos y biomarcadores.

A medida que este trabajo se desarrolle durante los próximos años, habrá un interés creciente en la terapia combinada para la PsA, dijeron Scher y Ritchlin, y en abordar los rasgos extraarticulares, como obesidad y dolor centralizado, que se cree que tienen un impacto en la enfermedad y en la respuesta al tratamiento.

Una inmersión profunda en el tejido

Ritchlin se encuentra entre los médicos-investigadores de reumatología que abogaron desde el principio por un enfoque de “dominio” para el diagnóstico y tratamiento de la APs, es decir, la consideración de los dominios clave de la artritis periférica, la enfermedad axial, la entesitis, la dactilitis y la psoriasis de la piel y las uñas. .

Este enfoque es una parte especialmente importante de las recomendaciones de tratamiento del Grupo de Investigación y Evaluación de la Psoriasis y la Artritis Psoriásica. Pero si bien las intervenciones pueden adaptarse hasta cierto punto a estos dominios o fenotipos, existen limitaciones si no se comprenden las diferentes fisiopatologías y mecanismos que impulsan la heterogeneidad en la afectación de los tejidos.

Ritchlin se inspira en la neumología, que subtipificó asma en varios fenotipos (por ejemplo, eosinofílico, alérgico, intrínseco, inducido por el ejercicio) y “profundizó” en la comprensión de los mecanismos subyacentes para guiar un tratamiento más específico. Se han realizado investigaciones similares de fenotipo-endotipo para enfermedad pulmonar obstructiva crónicadijo en la reunión, señalando un ensayo controlado aleatorio de fase 3 ensayo, publicado en el New England Journal of Medicine, que encontró que dupilimab (Dupixent) era eficaz para pacientes con EPOC que tenían inflamación tipo 2, como lo indican los recuentos elevados de eosinófilos.

“Es un bello ejemplo de cómo definir un endotipo a partir de un biomarcador fenotípico y luego utilizar una intervención específica para mejorar los resultados”, afirmó Ritchlin. “Necesitamos hacer esto para la psoriasis y la PsA”.

El proyecto ELLIPSS utilizará una gran cantidad de herramientas y tecnologías -ómicas (para proteómica, metabolómica y genómica, por ejemplo) que están haciendo cada vez más posible analizar la heterogeneidad de enfermedades individuales y lograr una mayor precisión en los tratamientos.

Los investigadores recolectarán muestras de sangre y biopsias de piel y/o tejido sinovial de cohortes de pacientes con psoriasis y PsA que no han recibido tratamiento previo, así como de pacientes tratados con un fármaco biológico o FARME (observando a los que responden y a los que no responden). También estudiarán una cohorte de pacientes con psoriasis que pueden estar “en una vía de transición” para la PsA según factores de riesgo como antecedentes familiares, psoriasis ungueal, psoriasis del cuero cabelludo y una superficie corporal superior al 5%.

Los pacientes de todas las cohortes representarán distintos dominios sinovio-entesales de la PsA y la heterogeneidad de la psoriasis (por ejemplo, en placa, general, pustulosa, palmoplantar) y serán seguidos longitudinalmente.

Con respecto a la PsA, un objetivo es “encontrar nuevas vías en la articulación y luego encontrar marcadores sustitutos en la sangre que podamos usar para ayudar a marcar subfenotipos particulares”. [that will be identified through deep phenotyping]”, dijo Ritchlin en una entrevista después de la reunión. “Es de esperar que esto nos lleve a un enfoque más preciso”.

El equipo de ELLIPSS se suma a otros investigadores que han estado estudiando artritis reumatoide (RA) y lupus eritematoso sistémico (SLE) en una versión anterior del programa AIM, y que continuará este trabajo. Hasta ahora, la investigación sobre la AR ha dilucidado subconjuntos de células T en la membrana sinovial reumatoide, así como las interacciones de las células mesenquimales con el endotelio, y ha conducido a la identificación de moléculas clave como la granzima A cuya función no se conocía anteriormente. involucrado en la patogénesis de la AR, dijo Ritchin en la entrevista. El trabajo actual del AIM también incluye la enfermedad de Sjögren.

Búsqueda de biomarcadores y firmas de diagnóstico

El equipo de psoriasis-PsA tiene hoy la ventaja de poder utilizar una nueva tecnología llamada transcriptómica espacial, que lleva la transcriptómica (ARN) desde el nivel unicelular al nivel tisular, lo que permite observar cómo la enfermedad afecta la organización celular/tejido. arquitectura, actividad genética y señalización celular dentro de los tejidos. “Es un enorme avance en tecnología”, dijo Ritchlin. “De hecho, podemos ver cómo interactúan las células en la membrana sinovial. [and other tissues]”.

A artículo publicado en Ciencias de Inmunología y discutido en la reunión de NPF demuestra el poder de la transcriptómica especial para aprender sobre la piel. Scher, Ritchlin, los primeros autores Rochelle L. Castillo, MD, e Ikjot Sidhu, MS, y otros coinvestigadores informaron sobre una “reorganización dinámica del medio inmunológico y los fibroblastos en la piel lesionada y no lesionada con PsO”, la presencia de Células B en piel lesionada y organización/ecosistemas celulares que varían según la gravedad clínica, entre otros hallazgos.

Scher está utilizando la herramienta para su investigación de pruebas de diagnóstico financiada por NPF y como parte de su trabajo en NYU Langone para el proyecto ELLIPPS. Entre sus objetivos: “descubrir nuevas poblaciones de células en el microambiente y estudiar cómo interactúan entre sí, luego comparar esas células entre pacientes con psoriasis y PsA para comprender primero si son diferentes”, explicó después de la reunión. Luego, los investigadores pueden investigar el tejido sinovial, comparando poblaciones celulares e interacciones en ambos compartimentos y buscando marcadores/citoquinas/proteínas compartidas, dijo.

Mientras tanto, la investigación multiómica está demostrando que una prueba para la detección temprana de PsA podría potencialmente combinar parámetros clínicos con marcadores multiómicos integrados en una especie de “firma de diagnóstico”.

En la reunión, Vinod Chandran, MD, PhD, reumatólogo de la Universidad de Toronto que también cuenta con una beca de prueba de diagnóstico de PsA de la NPF, dijo que su análisis multiómico de muestras de sangre de pacientes con psoriasis y PsA ha identificado firmas con un ” alto valor discriminatorio” y que ciertas vías metabólicas parecen desempeñar “un papel central en el desarrollo y diferenciación de la PsA”. (La validación en otras cohortes y los análisis económicos están en curso, dijo Chandran. Será necesario buscar alternativas de bajo costo que puedan aplicarse ampliamente en la clínica, dijo Scher).

Scher también se ha centrado en la microbiómica de la piel en la búsqueda de biomarcadores para la transición a la PsA. “Existen biomarcadores potenciales… que necesitan ser validados y ampliados. Tenemos pistas”, dijo en la reunión, señalando que las firmas microbianas de la piel no lesionada parecen diferenciar la psoriasis de la PsA.

El equipo de ELLIPPS también investigará el microbioma de la piel y el intestino mientras analiza muestras biológicas e intenta definir los endotipos de psoriasis y PsA. El microbioma “es fundamental para la psoriasis y la PsA”, dijo Ritchlin en la reunión. “Creo [our knowledge] realmente se expandirá dramáticamente en los próximos 5 años”.

Wilson Liao, MD, profesor y vicepresidente asociado de investigación en el departamento de dermatología de la Universidad de California en San Francisco, cuyo trabajo ha contribuido al desarrollo de una prueba de diagnóstico, fue uno de varios expertos que enfatizaron la importancia del diagnóstico temprano en la prevención del daño articular. Identificar la enfermedad, afirmó, es “una de nuestras verdaderas necesidades no cubiertas” en la psoriasis.

Liao’s La investigación identificó genes y proteínas. Se expresó diferencialmente en PsA, psoriasis y sujetos sanos en 30 tipos de células inmunes y luego identificó biomarcadores potenciales mediante la clasificación de aprendizaje automático de estos genes y proteínas junto con factores de riesgo genéticos previamente publicados para PsA.

Ojos puestos en la terapia combinada

“La probabilidad de que todos los pacientes respondan a un fármaco biológico es muy baja en la PsA, por lo que hemos estado pensando en una terapia combinada durante algún tiempo”, dijo Ritchlin en la reunión. “Creo [dual inhibition] está viniendo.”

La seguridad ha sido la preocupación, pero un ensayo de fase 2 publicado este año comparó una combinación de inhibición de IL-23 y TNF (guselkumab [Tremfya] más golimumab [Simponi]) con monoterapia de ambos biológicos en pacientes con colitis ulcerosa y demostró que la combinación impulsó de manera segura la restauración sinérgica de un epitelio normal y la curación de la mucosa, dijo.

Un ensayo de fase 2 en PsA, diseñado por Ritchlin y Scher y llamado AFINIDADestudiará la seguridad y eficacia de la misma combinación de bloqueo de IL-23 y TNF, en comparación con guselkumab (inhibición de IL-23) sola. Actualmente, el ensayo está completando la inscripción de pacientes en los que han fracasado uno o dos agentes anti-TNF.

Mientras tanto, en las clínicas se está empleando terapia combinada para “pacientes con PsA que han sido canalizados a través de múltiples productos biológicos y todavía no responden… cuando [physicians] sienten que se ven obligados a hacerlo, no de inmediato”, dijo Ritchlin en una entrevista después de la reunión. “A medida que comprendamos mejor [through clinical trials]podría ser algo que verá más temprano en el proceso de tratamiento”.

Es aconsejable, afirmó Ritchlin, dedicar más tiempo a abordar los “rasgos extraarticulares” (por ejemplo, obesidad, diabetes, uveítis, inflamación, dolor centralizado) y factores de riesgo de comportamiento/estilo de vida tratables (por ejemplo, tabaquismo, ejercicio, nutrición, adherencia al tratamiento, apoyo social) que pueden contribuir a la APs y a la falta de respuesta al tratamiento. A esto lo llama la estrategia de los “rasgos tratables”.

En la práctica, “hay un gran enfoque en la inflamación y la disfunción inmune, pero el problema es que hay otros factores involucrados en la falta de respuesta, y creo que los ‘rasgos tratables’ afectan a esos”, dijo Ritchlin después de la reunión. A los reumatólogos y dermatólogos les falta tiempo y alianzas para abordar estos problemas, pero “si podemos encontrar formas de hacerlo, creo que tendremos mejores resultados”.

Ritchlin, Chandran y Liao no informaron ninguna divulgación relevante. Scher informó vínculos con Janssen, Pfizer, Sanofi, UCB y Bristol-Myers Squibb.

Esta historia apareció originalmente en MDedge.comparte de la Red de Profesionales de Medscape.