Las inmunoterapias, como los inhibidores de puntos de control inmunitarios, han transformado el tratamiento de los cánceres en etapa avanzada. A diferencia de las quimioterapias que matan las células cancerosas, estos medicamentos ayudan al sistema inmunitario del cuerpo a encontrar y destruir las células cancerosas. Desafortunadamente, solo un subconjunto de pacientes responde a largo plazo a los inhibidores del punto de control inmunitario, y estos tratamientos pueden tener un alto costo y efectos secundarios.
Los investigadores han desarrollado un enfoque de dos pasos utilizando la secuenciación del exoma completo para concentrarse en los genes y las vías que predicen si los pacientes con cáncer responderán a la inmunoterapia. El estudio, publicado en Comunicaciones de la naturaleza y realizado por investigadores de la Universidad de Nueva York, Weill Cornell Medicine y el Centro del Genoma de Nueva York, ilustra cómo el uso de la secuenciación del exoma completo puede predecir mejor la respuesta al tratamiento que las pruebas de laboratorio actuales.
“¿Podemos predecir mejor quién se beneficiará de la inmunoterapia? Los científicos han desarrollado varios biomarcadores que ayudan a anticipar la respuesta al tratamiento de inmunoterapia, pero aún existe una necesidad insatisfecha de un modelo predictivo sólido y clínicamente práctico”, dijo Neville Sanjana, profesor asistente de biología en la NYU, profesor asistente de neurociencia y fisiología en la Escuela de Medicina Grossman de la NYU, miembro principal de la facultad en el Centro del Genoma de Nueva York y coautor principal del estudio.
Ya se sabe que varios biomarcadores, como la edad, el tipo de tumor y la cantidad de mutaciones encontradas en las células cancerosas, conocidas como carga mutacional del tumor, se correlacionan con las respuestas a la inmunoterapia. La carga mutacional del tumor, que se calcula mediante el análisis de unos pocos cientos de genes, es el predictor mejor establecido y, a menudo, se usa para determinar la elegibilidad de un paciente para los inhibidores del punto de control inmunitario.
Si los científicos observan una porción mucho mayor de nuestros genes, ¿podría eso ayudar a predecir mejor qué pacientes responderán a la inmunoterapia? La secuenciación del exoma completo es un método para secuenciar la parte del genoma que codifica las proteínas (alrededor de 20 000 genes, o el dos por ciento del genoma) para buscar mutaciones que puedan estar involucradas en la enfermedad.
Si bien la secuenciación del exoma completo no se usa ampliamente en el tratamiento del cáncer, algunos estudios recientes de inmunoterapias han comenzado a incluir la secuenciación. Estos estudios son pequeños, pero juntos pueden ayudar a aclarar la relación entre los factores genómicos y cómo los pacientes responden a la inmunoterapia.
Los investigadores combinaron datos de seis estudios previos de inmunoterapia de pacientes con melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga y cáncer de cabeza y cuello. La secuenciación del exoma completo estuvo disponible para todos los participantes, que fueron tratados con un inhibidor del punto de control inmunitario (ya sea anti-PD-1 o anti-CTLA-4).
Pero incluso después de combinar los seis estudios, la cantidad de pacientes (319 en total) seguía siendo relativamente pequeña.
“El problema con un pequeño estudio de solo unos pocos cientos de personas es una discrepancia entre la cantidad de pacientes y la gran cantidad de genes secuenciados en la secuenciación del exoma completo. Idealmente, tendríamos un conjunto de datos con más pacientes que genes”, dijo Zoran Gajic. , estudiante de posgrado en Sanjana Lab y primer autor del estudio.
Para solucionar este problema, los investigadores recurrieron a un modelo llamado fishHook que distingue las mutaciones que provocan el cáncer de las mutaciones de fondo, o las mutaciones que ocurren por casualidad pero que no están involucradas en el cáncer. El modelo corrige una variedad de factores que afectan las tasas de mutaciones de fondo, por ejemplo, ajustando el tamaño de un gen, ya que los genes más grandes tienen más probabilidades de tener mutaciones.
Usando este modelo, los investigadores emplearon un enfoque de dos pasos: primero, observaron la secuenciación de todos los pacientes para encontrar cualquier gen con una carga mutacional más alta de lo que esperarían, ajustando factores genómicos como el tamaño del gen o si una pieza particular de El ADN es un punto de acceso conocido que tiende a acumular más mutaciones. Esto arrojó seis genes con cargas mutacionales sospechosamente altas.
A continuación, los investigadores determinaron si alguno de estos seis genes estaba enriquecido en personas que respondieron o no a la inmunoterapia. Dos de los genes, KRAS, un gen mutado a menudo en el cáncer de pulmón, y BRAF, el gen mutado más comúnmente en el melanoma, se enriquecieron en pacientes que respondieron a la inmunoterapia. Por el contrario, otros dos genes, TP53 y BCLAF1, se enriquecieron en aquellos que no respondieron a la inmunoterapia. BCLAF1 no está bien estudiado, pero estos hallazgos sugieren que los pacientes con mutaciones en BCLAF1 tienen menos probabilidades de responder a los inhibidores del punto de control inmunitario.
Usando el mismo enfoque de dos pasos en colecciones de genes llamados vías, los investigadores determinaron que ciertas vías (señalización MAPK, asociada a p53 e inmunomoduladoras) también predijeron la respuesta del inhibidor del punto de control inmunitario.
Luego combinaron los cuatro genes y las tres vías con otras variables predictivas como la edad, el tipo de tumor y la carga mutacional del tumor para crear una herramienta que denominaron Cancer Immunotherapy Response ClassifiEr (CIRCLE). CIRCLE pudo predecir mejor la respuesta a la inmunoterapia en aproximadamente un 11 % que la carga mutacional tumoral sola. CIRCLE también pudo predecir con precisión la supervivencia del cáncer después de la inmunoterapia.
“Estos resultados sugieren que el uso de diagnósticos más amplios, como el exoma completo o incluso la secuenciación del genoma completo, puede mejorar significativamente nuestra capacidad para predecir quién responderá a la inmunoterapia, esencialmente, mostrando que más datos ayudan a predecir mejor la respuesta al tratamiento”, dijo Marcin. Imieliński, profesor asociado de genómica computacional y profesor asociado de patología y medicina de laboratorio en Weill Cornell Medicine, miembro principal de la facultad en el Centro del Genoma de Nueva York y coautor principal del estudio.
Para validar su enfoque, los investigadores probaron CIRCLE en datos de 165 pacientes de cáncer adicionales con secuenciación del exoma completo que se sometieron a tratamiento con inmunoterapia y encontraron que CIRCLE capturó información predictiva más allá de la obtenida solo de la carga mutacional del tumor.
La investigación futura implicará probar CIRCLE en cohortes más grandes de datos de pacientes, ya que los investigadores anticipan que el modelo mejorará con datos de miles de pacientes en lugar de cientos. También esperan que, con cohortes más grandes, puedan comenzar a determinar qué pacientes probablemente respondan a diferentes inmunoterapias, dada la creciente cantidad de tratamientos disponibles.
“Prevemos que este enfoque de dos pasos y el uso de la secuenciación del exoma completo allanarán el camino para mejores herramientas de pronóstico para la inmunoterapia contra el cáncer”, dijo Sanjana.
Otros autores incluyen a Aditya Deshpande de NYGC y Weill Cornell Medicine y Mateusz Legut de NYGC y NYU. La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de la Salud (U24-CA15020, DP2HG010099, R01CA218668 y GM136573), la Fundación Sidney Kimmel, la Fundación para el Cerebro y el Comportamiento, el Fondo Burroughs Wellcome, la Fundación Clínica Doris Duke, el Consorcio del Cáncer Starr, la Alianza para la Investigación del Melanoma, Hope Fondos para la investigación del cáncer y fondos iniciales de NYU, Weill Cornell Medicine y New York Genome Center.