Las células cancerosas pueden tener miles de mutaciones en su ADN. Sin embargo, solo un puñado de ellos realmente impulsa la progresión del cáncer; el resto están solo para el viaje.
Distinguir estas mutaciones dañinas del conductor de los pasajeros neutrales podría ayudar a los investigadores a identificar mejores objetivos farmacológicos. Para impulsar esos esfuerzos, un equipo dirigido por el MIT ha creado un nuevo modelo de computadora que puede escanear rápidamente el genoma completo de las células cancerosas e identificar mutaciones que ocurren con más frecuencia de lo esperado, lo que sugiere que están impulsando el crecimiento del tumor. Este tipo de predicción ha sido un desafío porque algunas regiones genómicas tienen una frecuencia extremadamente alta de mutaciones de pasajeros, lo que ahoga la señal de los conductores reales.
“Creamos un método probabilístico de aprendizaje profundo que nos permitió obtener un modelo realmente preciso de la cantidad de mutaciones pasajeras que deberían existir en cualquier parte del genoma”, dice Maxwell Sherman, estudiante graduado del MIT. “Entonces podemos buscar en todo el genoma regiones en las que tenga una acumulación inesperada de mutaciones, lo que sugiere que esas son mutaciones impulsoras”.
En su nuevo estudio, los investigadores encontraron mutaciones adicionales en todo el genoma que parecen contribuir al crecimiento del tumor en el 5 al 10 por ciento de los pacientes con cáncer. Los hallazgos podrían ayudar a los médicos a identificar medicamentos que tendrían mayores posibilidades de tratar con éxito a esos pacientes, dicen los investigadores. Actualmente, al menos el 30 por ciento de los pacientes con cáncer no tienen una mutación conductora detectable que pueda usarse para guiar el tratamiento.
Sherman, el estudiante graduado del MIT Adam Yaari y el ex asistente de investigación del MIT Oliver Priebe son los autores principales del estudio, que aparece hoy en Naturaleza Biotecnología. Bonnie Berger, profesora Simons de Matemáticas en el MIT y jefa del grupo de Computación y Biología en el Laboratorio de Ciencias de la Computación e Inteligencia Artificial (CSAIL), es autora principal del estudio, junto con Po-Ru Loh, profesora asistente en Harvard. Facultad de Medicina y miembro asociado del Instituto Broad del MIT y Harvard. Felix Dietlein, profesor asociado de la Escuela de Medicina de Harvard y el Hospital Infantil de Boston, también es autor del artículo.
una nueva herramienta
Desde que se secuenció el genoma humano hace dos décadas, los investigadores han estado examinando el genoma para tratar de encontrar mutaciones que contribuyan al cáncer al hacer que las células crezcan sin control o evadan el sistema inmunitario. Esto ha producido con éxito objetivos como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que comúnmente está mutado en los tumores de pulmón, y BRAF, un impulsor común del melanoma. Ambas mutaciones ahora pueden ser objeto de fármacos específicos.
Si bien esos objetivos han demostrado ser útiles, los genes que codifican proteínas representan solo alrededor del 2 por ciento del genoma. El otro 98 por ciento también contiene mutaciones que pueden ocurrir en las células cancerosas, pero ha sido mucho más difícil determinar si alguna de esas mutaciones contribuye al desarrollo del cáncer.
“Realmente ha habido una falta de herramientas computacionales que nos permitan buscar estas mutaciones impulsoras fuera de las regiones codificantes de proteínas”, dice Berger. “Eso es lo que estábamos tratando de hacer aquí: diseñar un método computacional que nos permita observar no solo el 2 por ciento del genoma que codifica las proteínas, sino el 100 por ciento”.
Para hacer eso, los investigadores entrenaron un tipo de modelo computacional conocido como red neuronal profunda para buscar en los genomas del cáncer mutaciones que ocurren con más frecuencia de lo esperado. Como primer paso, entrenaron el modelo con datos genómicos de 37 tipos diferentes de cáncer, lo que permitió que el modelo determinara las tasas de mutación de fondo para cada uno de esos tipos.
“Lo realmente bueno de nuestro modelo es que lo entrenas una vez para un tipo de cáncer dado, y aprende la tasa de mutación en todas partes del genoma simultáneamente para ese tipo de cáncer en particular”, dice Sherman. “Entonces puede consultar las mutaciones que ve en una cohorte de pacientes contra la cantidad de mutaciones que debería esperar ver”.
Los datos utilizados para entrenar los modelos provinieron del Roadmap Epigenomics Project y de una colección internacional de datos llamada Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG). El análisis del modelo de estos datos les dio a los investigadores un mapa de la tasa de mutación de pasajeros esperada en todo el genoma, de modo que la tasa esperada en cualquier conjunto de regiones (hasta el par de bases único) se puede comparar con el recuento de mutaciones observado en cualquier parte del genoma. genoma
Cambiando el paisaje
Usando este modelo, el equipo del MIT pudo agregar al panorama conocido de mutaciones que pueden provocar cáncer. En la actualidad, cuando los tumores de los pacientes con cáncer se examinan en busca de mutaciones que causan cáncer, un conductor conocido aparecerá aproximadamente dos tercios de las veces. Los nuevos resultados del estudio del MIT ofrecen posibles mutaciones impulsoras para un 5 a 10 por ciento adicional del grupo de pacientes.
Un tipo de mutación no codificante en la que se centraron los investigadores se llama “mutaciones de empalme crípticas”. La mayoría de los genes consisten en secuencias de exones, que codifican instrucciones para la construcción de proteínas, e intrones, que son elementos espaciadores que generalmente se eliminan del ARN mensajero antes de que se traduzca en proteína. Las mutaciones de empalme críptico se encuentran en los intrones, donde pueden confundir la maquinaria celular que los empalma. Esto da como resultado que se incluyan intrones cuando no deberían.
Usando su modelo, los investigadores encontraron que muchas mutaciones de empalme crípticas parecen alterar los genes supresores de tumores. Cuando estas mutaciones están presentes, los supresores de tumores se empalman incorrectamente y dejan de funcionar, y la célula pierde una de sus defensas contra el cáncer. La cantidad de sitios de empalme crípticos que los investigadores encontraron en este estudio representa aproximadamente el 5 por ciento de las mutaciones impulsoras encontradas en los genes supresores de tumores.
Apuntar a estas mutaciones podría ofrecer una nueva forma de tratar potencialmente a esos pacientes, dicen los investigadores. Un posible enfoque que aún está en desarrollo utiliza cadenas cortas de ARN llamadas oligonucleótidos antisentido (ASO) para parchear una pieza mutada de ADN con la secuencia correcta.
“Si pudieras hacer que la mutación desapareciera de alguna manera, entonces resolverías el problema. Esos genes supresores de tumores podrían seguir funcionando y tal vez combatir el cáncer”, dice Yaari. “La tecnología ASO se está desarrollando activamente y esta podría ser una muy buena aplicación”.
Otra región donde los investigadores encontraron una alta concentración de mutaciones conductoras no codificantes es en las regiones no traducidas de algunos genes supresores de tumores. Ya se sabía que el gen supresor de tumores TP53, que es defectuoso en muchos tipos de cáncer, acumula muchas deleciones en estas secuencias, conocidas como regiones 5′ no traducidas. El equipo del MIT encontró el mismo patrón en un supresor de tumores llamado ELF3.
Los investigadores también usaron su modelo para investigar si las mutaciones comunes que ya se conocían también podrían estar provocando diferentes tipos de cáncer. Como ejemplo, los investigadores encontraron que BRAF, anteriormente relacionado con el melanoma, también contribuye a la progresión del cáncer en porcentajes más pequeños de otros tipos de cáncer, incluidos los de páncreas, hígado y gastroesofágico.
“Eso dice que en realidad hay mucha superposición entre el panorama de los impulsores comunes y el panorama de los impulsores raros. Eso brinda una oportunidad para la reutilización terapéutica”, dice Sherman. “Estos resultados podrían ayudar a guiar los ensayos clínicos que deberíamos establecer para expandir estos medicamentos de solo ser aprobados en un cáncer, a ser aprobados en muchos tipos de cáncer y poder ayudar a más pacientes”.
La investigación fue financiada, en parte, por los Institutos Nacionales de Salud y el Instituto Nacional del Cáncer.