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La genética de una larga vida.

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La genética de una larga vida.
Esclarecer la genética de rasgos y enfermedades complejos es una tarea importante, que puede conducir a conocimientos biológicos y, debido a que la genética informa cada vez más el descubrimiento de fármacos (1), nuevos tratamientos. La longevidad refleja el envejecimiento y otros procesos que afectan la salud y la enfermedad, por lo que desentrañar su base genética tendría implicaciones de gran alcance. Sin embargo, ha sido un desafío identificar los determinantes genéticos de la longevidad en humanos o animales.2) en parte porque la longevidad como fenotipo abarca muchos otros rasgos y riesgos de enfermedades. Abordar la complejidad del componente genético de la longevidad requiere un enfoque integrado que aproveche múltiples fuentes de evidencia. En la página 1508 de este número, Bou Sleiman et al. (3) usan ratones genéticamente heterogéneos para encontrar nuevos loci de vida y además realizan comparaciones entre especies para comprender mejor la base genética de la longevidad de los mamíferos.
Los avances recientes en la identificación de genes únicos que, cuando se manipulan genéticamente, modulan la longevidad en modelos animales han sido sustanciales (4). Según la base de datos GenAge (5), hay más de 2000 genes asociados con la longevidad en organismos modelo, incluidos ratones, moscas, levaduras y gusanos. Una limitación subestimada de tales estudios, sin embargo, es que se llevan a cabo principalmente en poblaciones de animales genéticamente homogéneas endogámicas. Esto significa que los descubrimientos en la genética del envejecimiento, así como las manipulaciones dietéticas y farmacológicas, pueden ser específicos de la cepa porque podría haber efectos genéticos de fondo (6).

Los loci previamente desconocidos asociados con la vida útil en ratones pueden ser relevantes para los humanos que viven una vida larga, como Emma Morano, que vivió hasta los 117 años.

FOTO: AGENCIA DE NOTICIAS XINHUA/CONTRIBUIDOR/GETTY IMAGES

Dado que la mayoría de los estudios de longevidad en ratones utilizan stocks isogénicos, el papel de la variación genética natural en la longevidad en ratones no solo se comprende poco sino que en gran medida no se ha explorado. Bou Sleiman et al. genotiparon 3276 ratones del Programa de Pruebas de Intervenciones (ITP). Los ratones heterogéneos utilizados en el ITP se derivaron de un cruce de cuatro vías de cepas endogámicas. Por lo tanto, una limitación del trabajo de Bou Sleiman et al. es que perderá las variantes genéticas ausentes de las cepas endogámicas. Por lo tanto, sería de gran valor realizar más estudios que utilicen poblaciones de ratones silvestres con una mayor diversidad genética. De hecho, Bou Sleiman et al. encontró una pequeña cantidad de loci asociados con la vida útil utilizando el cruce ITP de cepas endogámicas, lo que sugiere que en poblaciones de ratones más diversas podría haber muchos más determinantes genéticos de la longevidad.

Los loci identificados por Bou Sleiman et al. que modulan la esperanza de vida pueden contener docenas de genes. Para priorizar aún más qué genes pueden ser causales, Bou Sleiman et al. obtenido e integrado varios otros tipos de datos. En concreto, generaron perfiles de expresión génica de ratones envejecidos a partir del hígado, un órgano comúnmente estudiado en longevidad debido a sus funciones esenciales para mantener la homeostasis, como el metabolismo energético y la desintoxicación. Sin embargo, en su mayoría, aprovecharon múltiples conjuntos de datos disponibles públicamente para obtener información y calificar los genes en cada locus que identificaron. Estos incluyeron la expresión génica diferencial de Tabula Muris Senis (7), un atlas transcriptómico unicelular de tejidos de ratón envejecidos y genes de longevidad de ratones y ortólogos en otros organismos modelo de la base de datos GenAge (5). Además, los datos sobre ortólogos humanos se obtuvieron del proyecto Genotype-Tissue Expression (GTEx), con expresión génica específica de tejido, incluidos tejidos envejecidos, y del Catálogo GWAS (8), que recopila datos de estudios de asociación del genoma completo. Así, el estudio de Bou Sleiman et al. muestra el valor de estos recursos y la importancia de integrar múltiples tipos de datos para ayudar a desenredar fenotipos complejos, como la duración de la vida.
La comparación de datos de múltiples organismos también es digna de mención. Dado que la longevidad es un fenotipo particularmente lento para estudiar, la investigación se ha basado en modelos animales, incluidos gusanos (en los que se descubrieron los primeros genes que modulan la longevidad), roedores y, más recientemente, perros (4, 9). Después de puntuar y priorizar los genes candidatos en los loci que modulan la duración de la vida, Bou Sleiman et al. probado varios Caenorhabditis elegans homólogos para los efectos de duración de la vida. Encontraron cinco genes de ratones que modulaban la vida útil de los gusanos cuando estaban silenciados: la proteína quinasa 1 que interactúa con el homeodominio (Hipk1); dolichyl-di-fosfooligosacárido-proteína glicotransferasa (Brindis); Heparán sulfato proteoglicano 2 (Hspg2); FYVE, RhoGEF y dominio PH que contiene 6 (Fgd6); y piruvato deshidrogenasa quinasa 1 (Pdk1), aunque todos excepto Pdk1 vida útil reducida y, por lo tanto, puede ser patológico más que relacionado con el envejecimiento. Hipk1 (hpk-1 en C. elegans) actúa como un nodo regulador para las chaperonas y la autofagia para preservar la proteostasis en los gusanos (10), una importante vía de longevidad. Es más, Brindis está involucrado en el procesamiento de productos finales de glicación avanzada que se acumulan con la edad y se han asociado con varias enfermedades relacionadas con la edad, como la diabetes mellitus y las enfermedades cardiovasculares en varios modelos y humanos (11). Curiosamente, un lugar cerca FGD6 se ha descubierto que influye en la duración de la salud, la duración de la vida de los padres y la longevidad en los seres humanos (12).
En consonancia con otros estudios de la PTI que revelan que la duración de la vida se ve afectada por las manipulaciones dietéticas de manera específica según el sexo (13), la mayoría de loci que Bou Sleiman et al. encontrado para modular la vida útil también exhibió dicotomía sexual. No está claro por qué este es el caso. Si una dieta o un alelo retrasa el envejecimiento, ¿por qué no sería así para hombres y mujeres? Es posible que cuando se modula la longevidad se alteren procesos o enfermedades más específicos (es decir, aquellos con efectos específicos del sexo) en lugar de procesos específicos del envejecimiento per se. Además, Bou Sleiman et al. encontró muchos loci que solo modulan la duración de la vida después de una edad determinada y una superposición parcial entre los loci de la duración de la vida y los loci asociados con el crecimiento o el peso corporal, lo que probablemente refleja los múltiples procesos y rasgos que afectan el fenotipo de longevidad. No obstante, estos efectos específicos del sexo enfatizan la heterogeneidad de la longevidad y la necesidad de estudiar poblaciones diversas.14).

Los datos generados por Bou Sleiman et al. será un recurso valioso para el estudio del envejecimiento y la longevidad. Se cree que muchos genes contribuyen a la longevidad de los mamíferos, pero solo se conoce una fracción (probablemente pequeña) de estos, y todavía hay una heredabilidad sustancial inexplicada en la longevidad humana. Como tal, el intercambio de datos y las comparaciones entre especies fomentarán y mejorarán los futuros estudios de longevidad y conducirán a un progreso más rápido. Los candidatos de modelos animales como gusanos y ratones proporcionan una dirección para estudios adicionales. La cuestión de qué genes en los loci identificados por Bou Sleiman et al. contribuir a la longevidad sigue sin respuesta. Del mismo modo, a excepción de FGD6Queda por establecer si los genes identificados por los autores para modular la vida útil de los gusanos están involucrados en la longevidad humana. Dado que la longevidad es un fenotipo complejo y multifactorial, también será importante dilucidar en el futuro qué procesos y enfermedades se ven afectados por variantes genéticas asociadas a la longevidad.

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