cáncer de hígado

En hallazgos que apuntan a una posible estrategia de tratamiento, investigadores en China descubrieron cómo dos factores de riesgo, las hormonas masculinas y la aflatoxina, pueden impulsar el carcinoma hepatocelular (CHC). La genética y la biología del cáncer de hígado difieren entre hombres y mujeres y ayudan a explicar por qué la exposición a las aflatoxinas aumenta el riesgo de CHC en pacientes infectados con el virus de la hepatitis B (VHB), particularmente en los hombres.

Los investigadores encontraron evidencia de que la señalización de andrógenos aumentaba el metabolismo y la genotoxicidad de las aflatoxinas, reducía las capacidades de reparación del ADN y sofocaba la inmunidad antitumoral, Chungui Xu, PhD, del State Key Lab of Molecular Oncology en el National Cancer Center en Peking Union Medical College en Beijing, y escribieron los colegas. El estudio fue publicado en Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology.

“La señalización de andrógenos en el contexto del estrés genotóxico reprimió la reparación del daño en el ADN”, escribieron los autores. “La alteración provocó más fugas de ADN nuclear en el citosol para activar la vía cGAS-STING, lo que aumentó la infiltración de células T en la masa tumoral y mejoró la proteína de muerte celular antiprogramada 1 [PD-1] inmunoterapia en CHC”.

En el estudio, los investigadores realizaron análisis genómicos de muestras de tumores de HCC de personas con VHB que estuvieron expuestas a aflatoxinas en Qidong, China, un área que hasta hace poco tenía algunas de las tasas de cáncer de hígado más altas del mundo. En experimentos posteriores en líneas celulares y ratones, el equipo investigó cómo las alteraciones genéticas y las disfunciones de transcripción reflejaban los efectos cancerígenos combinados de la aflatoxina y el VPH.

El Dr. Xu y sus colegas realizaron la secuenciación del genoma completo, el exoma completo y el ARN en tumores y tejidos hepáticos no neoplásicos coincidentes de 101 pacientes con CHC relacionado con el VHB (47 hombres y 54 mujeres). Los pacientes habían recibido hepatectomía primaria sin tratamiento sistémico ni radioterapia y fueron seguidos durante 5 años. La exposición a la aflatoxina se confirmó mediante el registro de aflatoxina M1 en la orina de 3 a 18 años antes del diagnóstico de CHC. A modo de comparación, el equipo de investigación analizó 113 muestras de HCC relacionadas con el VHB sin exposición a aflatoxinas de la base de datos Cancer Genome Atlas. También analizaron 181 muestras chinas de HCC del Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer que no tenían registro de exposición a aflatoxinas. No encontraron diferencias de sexo en los patrones de mutación para los genes impulsores de HCC previamente identificados, pero la carga de mutación tumoral fue mayor en el conjunto de Qidong.

En las muestras de Qidong, el equipo de investigación identificó 71 genes con frecuencias de mutación significativamente diferentes por sexo. Entre ellos, 62 genes se asociaron con mayor frecuencia con los hombres y 9 genes se asociaron con las mujeres. Ninguno de los genes se ha informado previamente como impulsores de HCC, aunque algunos se han encontrado previamente en otros tipos de cáncer, como el melanoma, el cáncer de pulmón y el adenocarcinoma de tiroides.

A partir de la secuenciación del genoma completo de 88 muestras, el equipo de investigación detectó la integración del VHB en 37 muestras e identificó 110 puntos críticos. No se detectaron diferencias en los puntos de corte del VHB entre los sexos, aunque hubo diferencias en los perfiles de mutaciones somáticas y en la integración del VHB, y solo los hombres tenían puntos de corte del VHB que se unían a los receptores de andrógenos.

A partir de la secuenciación de ARN de 87 muestras, el equipo de investigación identificó 3.070 genes expresados ​​de forma significativamente diferencial entre hombres y mujeres. Los niveles de transcripción de los receptores de estrógeno 1 y 2 fueron similares entre los sexos, pero los hombres expresaron niveles más altos de receptores de andrógenos.

Luego, los investigadores analizaron la variación en la expresión génica entre los conjuntos de genes masculinos y femeninos para comprender la disfunción transcripcional del CHC. Las muestras de hombres mostraron diferentes capacidades biológicas, con varias vías de señalización relacionadas con el desarrollo y la progresión del CHC que estaban reguladas al alza. Las muestras masculinas también mostraron represión de la inmunidad antitumoral específica.

Las muestras de tumores de HCC de hombres expresaron niveles más altos de genes relacionados con el metabolismo de las aflatoxinas, como AHR y CYP1A1, pero niveles más bajos de genes GSTM1.

En cuanto a las líneas celulares, los investigadores utilizaron células HepG2.2.15 VHB positivas y células PLC/PRF/5 para probar las hormonas sexuales en la regulación de AHR y CYP1A1 y cómo sus interacciones afectaron la citotoxicidad de la aflatoxina B1. Después del tratamiento con aflatoxinas, la adición de testosterona a los cultivos mejoró significativamente los niveles de transcripción de AHR y CYP1A1. La dosis de aflatoxina necesaria para provocar la muerte celular se redujo a la mitad en presencia de testosterona.

El daño del ADN por aflatoxina activa los mecanismos de reparación del ADN, por lo que el equipo de investigación analizó diferentes vías de reparación. En las muestras de tumores masculinos, la vía más regulada a la baja fue NHEJ. Las muestras masculinas expresaron niveles significativamente más bajos de factores NHEJ que las muestras femeninas, incluidos XRCC4, MRE11, ATM, HRCC5 y NBN.

En líneas celulares, los investigadores probaron los efectos del andrógeno solo y con aflatoxina en la regulación de los factores NHEJ. Los niveles transcripcionales de XRCC4, LIG4 y MRE11 se redujeron significativamente en las células tratadas con aflatoxina y testosterona, en comparación con las tratadas con aflatoxina sola. En particular, la adición de estrógeno 17beta-estradiol revirtió parcialmente la reducción de la expresión de XRCC4 y MRE11.

Las muestras de tumores de los hombres también mostraron diferentes firmas genéticas de respuestas inmunitarias e inflamación de las muestras de las mujeres. Los genes relacionados con la señalización y la respuesta del interferón I aumentaron significativamente en las muestras masculinas, pero no en las muestras femeninas. Además, las muestras de hombres mostraron represión de la inmunidad antitumoral específica de antígeno. El equipo de investigación detectó un aumento significativo de la infiltración de células T CD8+ en los tejidos tumorales de los hombres pero no de las mujeres, así como niveles transcripcionales más altos de PD-1 y CTLA-4, que son dos proteínas de control inmunitario en las células T que evitan que ataquen el tumor Los datos indican que la señalización de andrógenos en HCC relacionados con el VHB establecidos contribuye al desarrollo de un microambiente inmunosupresor, escribieron los autores, lo que podría hacer que el tumor fuera sensible a la inmunoterapia anti-PD-1.

En ratones, los investigadores examinaron el impacto de una vía favorable de andrógenos en los efectos del tratamiento anti-PD-1 contra el hepatoma. Administraron tamoxifeno para bloquear la señalización del RE en ratones portadores de tumores singénicos. Tanto en ratones machos como hembras, el tamoxifeno mejoró los efectos anti-PD-1 para erradicar el tumor rápidamente. También administraron flutamida a ratones con tumores para bloquear la vía de los andrógenos y no encontraron diferencias significativas en el crecimiento del tumor en los ratones hembra, pero en los ratones macho, los tumores crecieron más rápido en los ratones tratados con flutamida.

“Las terapias que favorecen la señalización de andrógenos y/o bloquean la señalización de estrógenos pueden proporcionar una nueva estrategia para mejorar la eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitarios contra el CHC en combinación con radioterapia o quimioterapia que indujo daño en el ADN”, escribieron los autores. “Los efectos adyuvantes del tamoxifeno para la señalización favorable de andrógenos para impulsar el efecto anti-PD-1 en pacientes con CHC necesitan estudios futuros en una cohorte prospectiva de CHC”.

El estudio fue apoyado por el Fondo de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China, el Fondo de Innovación para las Ciencias Médicas de la Academia China de Ciencias Médicas, el Proyecto Estatal Clave para Enfermedades Infecciosas y el Colegio Médico de la Unión de Pekín. Los autores no revelaron ningún conflicto.

Para leer un editorial que acompañó este estudio en Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology, vaya a https://www.cmghjournal.org/article/S2352-345X(22)00234-X/texto completo .

Este artículo apareció originalmente en MDedge.com, parte de Medscape Professional Network.