Un año antes de que comenzara la pandemia de COVID-19, un equipo de estadísticos clínicos del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas se reunió en una pequeña oficina durante un año, codificando minuciosamente a mano datos de la base de datos de ensayos clínicos de EE. UU., www.clinicaltrials.gov.
Estaban tratando de responder una pregunta simple: ¿Por qué los ensayos de medicamentos contra el cáncer están inscribiendo a muy pocos pacientes mayores de 65 años?
Después de más de 300 ensayos y 262.354 pacientes, el equipo de investigación confirmó que los participantes en los ensayos clínicos eran, en promedio, 6,5 años más jóvenes que la población a la que estaba destinado el medicamento.
“Encontramos disparidades marcadas en diferentes sitios de enfermedades… Los pacientes que se inscriben en los estudios son notablemente más jóvenes que el paciente promedio visto en la población con esas mismas condiciones”, dijo el líder del equipo, Ethan Ludmir, MD, profesor asistente de la División de Oncología Radioterápica de la Universidad de Texas.
Y esta disparidad de edad fue significativamente mayor en los ensayos financiados por la industria.
Los investigadores saben desde hace 20 años que los participantes en los ensayos de cáncer no son representativos de la población con cáncer en general, y se han emitido numerosos documentos de orientación gubernamentales sobre el tema. Sin embargo, los hallazgos de este equipo de Texas fueron la primera evidencia inequívoca de que las compañías farmacéuticas parecen estar seleccionando pacientes más jóvenes para probar sus medicamentos.
“Si somos generosos, entonces tal vez la respuesta sea: están buscando algún elemento de homogeneidad, lo que significa que no quieren riesgos competitivos que hagan que la relación señal-ruido sea ininterpretable”, dijo Ludmir.
Laura Bothwell, PhD, profesora asistente de la Escuela de Salud Pública de Yale, recientemente fue coautora de un informe de consenso de 259 páginas para las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina sobre cómo aumentar la participación en la investigación de los grupos subrepresentados.
Bothwell dijo: “El problema con la investigación financiada por la industria es que… existe un conflicto de intereses inevitable. Quieren que la investigación muestre que sus productos funcionan. Y las poblaciones de mayor edad… tienen muchas más complicaciones, lo que conduce a resultados potencialmente menos favorables”.
Los hallazgos del MD Anderson se publicaron en JAMA Oncología. “Ese fue el punto de partida de nuestro viaje”, dijo Ludmir. Durante los siguientes 3 años, los investigadores analizaron su base de datos minuciosamente construida para comprender qué impedía que un mayor número de pacientes mayores se inscribieran en ensayos de cáncer.
Mientras tanto, las respuestas venían de otros lugares. Paralelamente al trabajo en MD Anderson, un equipo en California dirigido por Mina Sedrak, MD, oncóloga médica en el Centro Médico Nacional City of Hope, también comenzó a investigar las disparidades de edad en los ensayos clínicos.
Sedrak, quien también se desempeña como subdirector de Ensayos Clínicos en el Centro para el Cáncer y el Envejecimiento, dijo que le preocupaba cada vez más no tener información adecuada sobre nuevas terapias contra el cáncer para sus pacientes mayores.
“Estaba cuidando a una gran cantidad de personas que eran… adultos mayores”, dijo Sedrak, “pero los datos que se usaban para obtener el tratamiento de referencia para el cáncer no incluían a los adultos mayores. fue esta falta de aplicabilidad”.
Resumió los desafíos en un artículo de revisión de 2021: “La mayor parte de lo que sabemos sobre la terapia del cáncer se basa en ensayos clínicos realizados en pacientes más jóvenes y saludables”.
Para el 2030, se estima que el 70% de todos los nuevos diagnósticos de cáncer serán en pacientes de 65 años o más. Por el contrario, los pacientes mayores de 65 años aún representan solo el 40 % de los pacientes en ensayos de cáncer registrados con la FDA (cifras de 2015) y los adultos mayores representan solo el 44 % de los participantes en ensayos de cáncer que cambian la práctica, según un estudio de 2022.
¿Entonces qué está pasando? ¿Los estudios están diseñados específicamente para excluir a los pacientes mayores?
Sorprendentemente, según Ludmir, los pacientes no se mantienen fuera de los ensayos debido a los límites formales de edad. Su equipo descubrió que solo el 10 % de los ensayos de fase 3 en los últimos 30 años tenían un límite superior para la edad, y las restricciones de edad se han reducido en un 1 % por año. (Por ejemplo, el 16 % de los ensayos que se inscribieron en 2002-2005 tenían un límite de edad superior, en comparación con solo el 8 % de los ensayos que comenzaron en 2010-2014).
El equipo de Sedrak descubrió que el “sesgo clínico” puede ser un factor, una situación en la que los investigadores de los ensayos, en particular los oncólogos académicos, seleccionan inconscientemente a pacientes más jóvenes y saludables para los ensayos y excluyen a los pacientes mayores y más enfermos para protegerlos de las toxicidades de los medicamentos.
Ludmir dijo que esto era comprensible, especialmente en el caso de los ensayos impulsados por la industria, que tienden a tener criterios de valoración exigentes y “una postura general de mayor agresividad en el tratamiento”.
“Por lo general, estos no son ensayos en los que dicen: ‘Oye, si agregamos la acupuntura… ¿veremos mejores resultados informados por los pacientes?'”, explicó Ludmir. “Estás preguntando…, tengo este cóctel de dos quimioterapias bastante toscas: quiero ver qué sucede si le agrego una inmunoterapia. Si soy el médico en la clínica, podría razonablemente, inconscientemente, digamos, ¿realmente quiero al hombre de 75 años en esto?”.
¿Qué pasa con el sesgo del paciente? ¿Quizás menos pacientes mayores deseen participar en ensayos clínicos?
No es así, al menos no en los centros comunitarios de cáncer, dijo Sedrak. El análisis de su equipo de la base de datos del Programa de Investigación Oncológica Comunitaria del Instituto Nacional del Cáncer para 2016-2019 reveló que los pacientes mayores estaban tan interesados como los pacientes más jóvenes en participar en ensayos (68 % de los pacientes de 50 a 69 años y 65 % de los pacientes mayores de 70 años). ; PAG = .28).
Sin embargo, las compañías farmacéuticas pueden estar excluyendo a los pacientes mayores por medios más sutiles. Una quinta parte de los pacientes mayores de 65 años han tenido un cáncer previo. Ludmir y el coautor Roshal Patel, MD, usaron su base de datos www.clinicaltrials.gov codificada a mano para observar los criterios de exclusión de malignidad previos (PMEC). El análisis encontró una “utilización generalizada” de PMEC en los ensayos de fase 3, apareciendo en el 41 % de los estudios durante los últimos 30 años.
PMEC se asoció significativamente con las disparidades de edad y fue significativamente más común en los ensayos financiados por la industria.
Cuando se le preguntó si las PMEC son “restricciones de edad encubiertas” por parte de las compañías farmacéuticas, Ludmir se mostró reacio a asignar la culpa, pero se mantuvo firme en sus datos: “Cuanto más se restringe a las personas en términos de tener un cáncer anterior, mayores son las disparidades de edad en los estudios posteriores, que para mí es tan fuerte, en términos de comprensión causal de estos fenómenos, como se puede obtener razonablemente a este nivel”.
En marzo, la FDA publicó un documento de orientación titulado Inclusión de adultos mayores en ensayos clínicos de cáncer. Sin embargo, sus recomendaciones son “no vinculantes” y “no tienen fuerza ni efecto de ley”.
Para solucionar los problemas, dijo Sedrak, la FDA debe tener dientes.
“Está bien, tú escribes las pautas”, dijo. “Pero si en realidad no responsabilizas a las personas de seguir las pautas, ¿cómo vamos a implementar y asegurarnos de que estamos transformando la política en acción?”
Bothwell, de la Escuela de Salud Pública de Yale, estuvo de acuerdo. “La rendición de cuentas ha sido el eslabón más débil durante décadas”.
Concluyó: “En medicina hay una tendencia a creer que una terapia, porque existe y ha sido probada y ha demostrado cierta eficacia, es útil. Pero no sabemos la respuesta a esa pregunta a menos que tengamos una investigación estadísticamente válida en la población en la que lo estamos usando”.
Bothwell y Ludmir informan que no tienen conflictos de intereses. En sus publicaciones, Sedrak informa subvenciones de la industria de Seattle Genetics, Eli Lilly, Novartis y la Fundación Pfizer.
Este artículo apareció originalmente en MDedge.com, parte de Medscape Professional Network.