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Un panel asesor de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) votó por un estrecho margen de 13 a 10 hoy para recomendar la autorización de uso de emergencia para la píldora antiviral molnupiravir de Merck and Ridgeback Biotherapeutics para tratar el COVID-19.
Según el panel de expertos, el medicamento puede ayudar a algunos pacientes de alto riesgo a sobrevivir a una infección por COVID-19 o ayudarlos a permanecer fuera del hospital, aunque los riesgos de tomar el medicamento aún no se conocen por completo.
El uso de emergencia requiere que un medicamento cumpla con un estándar de evidencia más bajo que para una aprobación completa. La FDA no está sujeta al voto del comité, pero por lo general sigue el consejo de sus asesores.
Si la agencia lo autoriza, molnupiravir sería el primer agente antiviral disponible en forma de píldora para tratar COVID-19. Hay otras terapias disponibles para tratar la infección (anticuerpos monoclonales y el medicamento remdesivir), pero se administran por infusión.
“Esta fue claramente una decisión difícil”, dijo el miembro del comité Michael Green, MD, MPH, un experto en enfermedades infecciosas pediátricas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh en Pensilvania. “Si se dispusiera de un agente oral alternativo que tuviera un mejor perfil de seguridad y un perfil de eficacia igual o mejor, la agencia podría reconsiderar su autorización”.
Green dijo que votó a favor y que la capacidad del fármaco para prevenir muertes en el estudio influyó mucho en su decisión. Dijo que, dadas las incertidumbres en torno al medicamento, tanto la compañía como la FDA deberían vigilar de cerca a los pacientes que toman el medicamento en el futuro.
Otros no estuvieron de acuerdo en que la droga debería permitirse en el mercado.
“Voté no”, dijo Jennifer Le, PharmD, profesora de farmacia clínica en la Facultad de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas Skaggs de la Universidad de California, San Diego, y afirmó que el modesto beneficio del medicamento no superaba todos los posibles problemas de seguridad. .
“Creo que solo necesito más datos de eficacia y seguridad”, dijo.
Los resultados iniciales del ensayo clínico de Merck encontraron que la píldora redujo el riesgo de hospitalización o muerte en pacientes con mayor riesgo de resultados graves por COVID-19 en aproximadamente un 50%.
Pero los resultados posteriores, publicados pocos días antes de la reunión, mostraron que la eficacia del fármaco se había reducido a aproximadamente un 30%.
En el análisis actualizado, 48 de 709 pacientes que usaron el fármaco fueron hospitalizados o murieron dentro de los 29 días en comparación con 68 de 699 pacientes que recibieron el placebo al azar.
Hubo una muerte en el grupo que recibió molnupiravir en comparación con nueve en el grupo de placebo. Casi todas esas muertes ocurrieron durante la primera fase del estudio.
El martes, Merck explicó que la eficacia del medicamento pareció disminuir, en parte porque el grupo de placebo había experimentado menos hospitalizaciones y muertes de las esperadas durante la segunda mitad del estudio, lo que hizo que el medicamento pareciera menos beneficioso en comparación.
La compañía dijo que no estaba segura de por qué a los pacientes del grupo de placebo les había ido mucho mejor en las inscripciones posteriores a los ensayos.
Advertencias serias
“La eficacia de este producto no es abrumadoramente buena”, dijo el miembro del comité David Hardy, MD, un experto en enfermedades infecciosas de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Universidad Charles Drew en Los Ángeles, California. “Y creo que a todos nos incomoda un poco si se trata de un tratamiento avanzado porque es un medicamento oral en lugar de un medicamento intravenoso”.
“Creo que tenemos que tener mucho cuidado sobre cómo vamos a permitir que la gente use esto”, dijo.
Muchos de los que votaron a favor de la autorización pensaron que el uso del medicamento debería restringirse a personas no vacunadas que tenían un alto riesgo de resultados graves de COVID-19, la misma población inscrita en el ensayo clínico. Se consideró que las personas en el ensayo tenían un mayor riesgo si tenían más de 60 años, tenían cáncer, enfermedad renal crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, eran obesas o tenían enfermedad cardíaca o diabetes.
El estudio no mostró ningún beneficio adicional del medicamento en comparación con el placebo en personas que tenían anticuerpos detectables, presumiblemente de una infección previa.
Los estudios en animales encontraron que el fármaco podría alterar la formación de huesos. Por esa razón, el fabricante y la FDA acordaron que no debe usarse en personas menores de 18 años.
Los estudios en animales también indicaron que la droga podría causar defectos de nacimiento. Merck dijo que el medicamento no debe administrarse a mujeres embarazadas o en período de lactancia y que los médicos deben asegurarse de que las mujeres en edad fértil no estén embarazadas antes de tomar el medicamento.
Algunos miembros del panel sintieron que las mujeres embarazadas y sus médicos deben tener la opción de usar o no el fármaco, dado que las mujeres embarazadas tienen un alto riesgo de resultados graves de COVID-19 y es posible que las terapias infundidas no estén disponibles en todos. ajustes.
Pero algunos investigadores que revisaron el mecanismo de acción del fármaco dijeron que serían extremadamente cautelosos.
“En realidad, es bastante mutagénico”, dijo Elizabeth Campbell, PhD, profesora asociada de investigación de la Universidad Rockefeller en la ciudad de Nueva York. Campbell fue coautor de un comentario sobre el medicamento para la revista. Naturaleza.
“No lo tomaría si estuviera embarazada o si fuera una niña o una adolescente”, dijo.
Otros miembros del comité dijeron que ellos también se sentían incómodos al autorizar el medicamento, dado que es posible que el virus mute.
El medicamento obliga al virus a mutar mientras copia su ARN, lo que eventualmente hace que el virus cometa tantos errores en su material genético que ya no puede hacer más de sí mismo y el sistema inmunológico lo elimina del cuerpo.
Pero se necesitan unos días para que funcione (el medicamento está diseñado para tomarse durante 5 días consecutivos) y los estudios de las cargas virales de los pacientes que toman el medicamento muestran que durante los primeros 2 días, las cargas virales siguen siendo detectables a medida que ocurren estas mutaciones.
Los estudios de la FDA muestran que algunas de esas mutaciones en la proteína de pico son las mismas que han ayudado a que el virus se vuelva más transmisible y escape de la protección de las vacunas. Entonces, la pregunta es si alguien que toma el medicamento podría desarrollar una mutación peligrosa y luego infectar a otra persona, provocando la propagación de una nueva variante.
Nicholas Kartsonis, MD, vicepresidente de Merck, dijo al panel que la compañía todavía estaba analizando datos sobre mutaciones e infectividad de virus detectados durante los primeros días de tratamiento.
Ese retraso en los datos causó una seria preocupación. “Incluso si la probabilidad es muy baja – 1 en 10,000 o 1 en 100,000 – de que este medicamento induzca un mutante de escape para el cual las vacunas que tenemos no cubrirían, eso sería catastrófico para todo el mundo, en realidad”, dijo un miembro del comité. James Hildreth, MD, PhD, inmunólogo y presidente de Meharry Medical College en Nashville, Tennessee.
“¿Tiene datos suficientes sobre la probabilidad de que eso suceda?” le preguntó a Kartsonis.
“No lo hacemos”, dijo Kartsonis. Dijo que, en teoría, el riesgo de mutación con molnupiravir es el mismo que se observa con el uso de vacunas o terapias con anticuerpos monoclonales.
Hildreth no estaba satisfecha con la respuesta.
“Con todo respeto, el mecanismo de su medicamento es impulsar la mutagénesis, por lo que no es lo mismo que la vacuna. No es lo mismo que los anticuerpos monoclonales”, dijo.
Hildreth dijo más tarde que no se sentía cómodo votando por la autorización, dadas las incertidumbres en torno a los mutantes de escape. Votó no.
“Fue una votación fácil para mí”, dijo Hildreth.
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