Agregar el inhibidor de la quinasa del receptor tipo I de TGF-β tipo I, galunisertib, a la quimiorradioterapia neoadyuvante se asoció con mejores tasas de respuesta en pacientes con cáncer de recto localmente avanzado en comparación con los datos históricos sobre la quimiorradioterapia neoadyuvante sola, según los resultados del estudio de fase II ExIST.
Entre 38 pacientes, 12 tuvieron una respuesta completa con la combinación (32 %), superando las tasas de respuesta históricas observadas con quimiorradioterapia neoadyuvante sola (8 % a 13 %), lo que superó el umbral estadístico predeterminado del estudio para la significación (un mínimo de 10 pacientes tener una respuesta completa para rechazar la hipótesis nula), informó Kristina H. Young, PhD, del Providence Cancer Institute en Portland, Oregón, y sus colegas.
“Con poca toxicidad, terapia de corta duración y buenas tasas de respuesta, nuestros datos respaldan más ensayos aleatorios de inhibición de TGF-β como modulador de la inmunidad tumoral para mejorar la eficacia de la radioterapia”, escribió el grupo en Oncología de lanceta.
Durante una mediana de seguimiento de 27 meses, 35 pacientes completaron la quimiorradioterapia, 25 de los cuales procedieron a la escisión total del mesorrecto. Cinco de estos pacientes tuvieron respuestas patológicas completas. Los 10 pacientes restantes se sometieron a manejo no quirúrgico con quimioterapia. Tres de esos pacientes finalmente se sometieron a una escisión mesorrectal total, y dos tuvieron respuestas patológicas completas. De los siete pacientes restantes en el grupo no quirúrgico, cinco tuvieron respuestas clínicas completas 1 año después de completar el tratamiento.
Young y sus colegas notaron que, si bien el protocolo original del estudio no permitía el manejo no quirúrgico de los pacientes, el estándar de atención había evolucionado para incluir esta vía. Por lo tanto, se modificó el protocolo y se permitió que los participantes con respuestas clínicas completas a la quimiorradioterapia continuaran con el tratamiento no quirúrgico y la terapia neoadyuvante total si así lo deseaban.
“Se ha demostrado que la preservación de órganos mejora la calidad de vida en comparación con la escisión mesorrectal total, incluido el estado de salud físico, emocional, cognitivo y global, además de mejoras funcionales en la defecación y la función urinaria y sexual”, escribieron. “Por lo tanto, no fue sorprendente que muchos pacientes expresaran interés en el manejo no quirúrgico después de que se convirtió en una opción”.
Sin embargo, en un comentario que acompaña al estudio, Paul B. Romesser, MD, y J. Joshua Smith, MD, PhD, ambos del Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering en la ciudad de Nueva York, sugirieron que la modificación del protocolo fue “aparentemente bien intencionada”. hace que la evaluación del criterio principal de valoración del estudio sea “difícil de comparar”.
“¿Por qué la quimioterapia de consolidación solo se ofreció a aquellos con una respuesta clínica completa después de la quimiorradioterapia de inducción y no a todos los pacientes, independientemente de la respuesta?” anotaron, señalando que Young y sus colegas “notoriamente no presentan datos de resultados para pacientes antes y después de esta enmienda para evaluar su efecto en los criterios de valoración descritos”.
Señalaron que los hallazgos del estudio sobre la seguridad brindan tranquilidad tanto en el entorno de manejo quirúrgico como no quirúrgico, y observaron que, a pesar de estas limitaciones en el diseño y la ejecución del protocolo, “el estudio cumplió con su criterio principal de valoración, proporcionando cierta justificación para un estudio más amplio y no quirúrgico”. Se llevará a cabo un ensayo aleatorizado de fase II”.
Este ensayo de un solo brazo se llevó a cabo en dos centros médicos en Portland desde octubre de 2016 hasta agosto de 2000. Los 38 pacientes (mediana de edad 51 años, 68 % hombres) tenían adenocarcinoma rectal localmente avanzado no tratado previamente, estadio IIA-IIIC o IV según el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer y un estado del Grupo Oncológico Cooperativo del Este de 0 a 2.
Los pacientes completaron dos cursos de 14 días de galunisertib oral 150 mg dos veces al día, antes y durante la quimiorradioterapia basada en 5-fluorouracilo. Se sometieron a una evaluación de respuesta de 5 a 9 semanas más tarde.
Los pacientes con una respuesta completa podían optar por un tratamiento no quirúrgico y proceder a FOLFOX6 modificado cada 2 semanas durante 8 ciclos o CAPEOX cada 3 semanas durante 4 ciclos. Los pacientes con respuesta menos que completa se sometieron a resección quirúrgica.
En el momento del análisis final, no se alcanzó la mediana de supervivencia general (SG), mientras que la tasa de SG a 2 años fue del 97,4 %. No se alcanzó la mediana de supervivencia libre de progresión (SSP), y la tasa de SSP a 2 años fue del 81,5 %.
Los eventos adversos comunes de grado 3 durante el tratamiento incluyeron diarrea en el 16 % de los pacientes y toxicidad hematológica en el 18 %. Dos pacientes tuvieron eventos adversos grado 4, uno relacionado con diarrea y deshidratación inducida por quimiorradioterapia, y el otro un evento isquémico intraoperatorio. No se produjeron muertes relacionadas con el tratamiento.
Divulgaciones
Este estudio fue financiado por Eli Lilly a través del programa ExIST y la Fundación Providence.
Young informó acuerdos de investigación patrocinados con Bristol Myers Squibb; financiación de subvenciones a través de la Fundación Susan G. Komen y el Programa de Investigación del Desarrollo H&N de la Fundación Providence; y una patente mantenida conjuntamente con el Providence Portland Medical Center.
Los coautores informaron múltiples relaciones con la industria.
Smith informó haber recibido apoyo para viajes de Intuitive Surgical y haber trabajado como asesor clínico para Guardant Health and Foundation Medicine, y como consultor y orador para Johnson & Johnson. Romesser informó sobre la financiación previa de la investigación y el trabajo de consultoría de EMD Serono.
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