Cuando los pacientes luchan contra una enfermedad terminal y quieren acceder a un fármaco experimental, ¿cuántas pruebas de que funciona deberían exigir los reguladores antes de la aprobación?
Esa es la pregunta detrás de muchas de las decisiones más difíciles de la Administración de Drogas y Alimentos, incluida la controvertida aprobación de Aduhelm el año pasado. Muchos expertos, incluidos los propios asesores externos de la agencia, dicen que es poco probable que el medicamento para el Alzheimer ayude a los pacientes.
Menos de un año después, es posible que la agencia apruebe pronto otro fármaco para una enfermedad neurodegenerativa mortal basándose en datos parciales que están siendo debatidos por expertos. La FDA se reúne la próxima semana para revisar públicamente la evidencia de un pequeño estudio de etapa intermedia del medicamento de Amylyx Pharmaceuticals para la ELA o esclerosis lateral amiotrófica.
Los reguladores le dijeron a Amylyx el año pasado que necesitaría realizar un gran estudio de confirmación antes de buscar la aprobación, según la compañía. Pero después de meses de intenso cabildeo por parte de los pacientes con ELA y sus representantes en el Congreso, la agencia dijo que podría presentar el fármaco basándose en el estudio más pequeño.
El cambio fue tan abrupto que sorprendió incluso a algunos médicos que ayudaron a estudiar el tratamiento, que parece retrasar modestamente el declive de los pacientes.
“El efecto está ahí, pero no es un jonrón”, dijo el Dr. Jeffrey Rothstein de la Universidad Johns Hopkins. “¿Realmente funciona? No lo sé. Por eso me gustaría ver un segundo estudio”.
La FDA tradicionalmente requiere dos grandes estudios de última etapa para su aprobación. Para enfermedades mortales como el cáncer, a menudo se acepta un estudio que muestre resultados iniciales prometedores.
La decisión de Amylyx se produce cuando los investigadores del gobierno analizan la aprobación de Aduhelm, incluso si la agencia cedió ante la presión de los grupos de Alzheimer y los intereses farmacéuticos.
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Los expertos que estudian la toma de decisiones de la FDA ven un patrón preocupante en el que la asediada agencia se ve continuamente presionada para aceptar pruebas más débiles, lo que daña su credibilidad científica y abre la puerta a tratamientos ineficaces.
“Esto es lo que preocupaba a muchas personas en cuanto al precedente de la aprobación de Aduhelm por parte de la FDA”, dijo el Dr. Joseph Ross, de la Universidad de Yale. “Esencialmente capitularon ante la presión de defensa de la industria y de los pacientes, en lugar de acatar la ciencia”.
Una portavoz de la FDA se negó a discutir la revisión, citando las reglas de la agencia, pero señaló que la presentación de Amylyx “no es una determinación sobre los méritos de la solicitud”. La FDA publicará su revisión inicial del medicamento antes de la reunión del miércoles.
Existen diferencias importantes entre los dos fármacos. La FDA aprobó el fármaco para el Alzheimer basándose en medidas de laboratorio que sugerían que ayudaba a retrasar el deterioro cognitivo, aunque los estudios de la compañía no lograron mostrar un beneficio significativo para el paciente. En el caso del fármaco de Amylyx, los pacientes con ELA mostraron una mejora medible, pero la terapia no tuvo ningún efecto sobre los resultados de laboratorio.
Dado ese beneficio para el paciente, los defensores argumentan que la FDA debería aprobar el tratamiento de Amylyx.
ALS, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, destruye las células nerviosas necesarias para caminar, hablar, tragar y, finalmente, respirar. No hay cura y la mayoría de las personas mueren dentro de los tres a cinco años.
El medicamento de Amylyx es una combinación de dos ingredientes de medicamentos más antiguos: un medicamento recetado para los trastornos hepáticos y un suplemento dietético asociado con la antigua medicina china. Amylyx, con sede en Cambridge, Massachusetts, ha patentado la combinación y dice que los químicos trabajan juntos para proteger a las células de una muerte prematura. (Sus cofundadores rechazaron las solicitudes de entrevistas para esta historia).
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Algunos pacientes con ELA ya toman ambas píldoras. La aprobación de la FDA probablemente obligaría a las aseguradoras a cubrir el tratamiento.
En un estudio de 137 pacientes, las personas que tomaron el medicamento progresaron un 25 % más lento que las que tomaron un placebo, según lo medido en un cuestionario de 48 puntos que rastrea funciones como caminar, escribir a mano y tragar. La diferencia en las puntuaciones (2,3 puntos) fue estadísticamente significativa, pero los expertos difieren en su significado para los pacientes.
La Dra. Catherine Lomen-Hoerth, de la Universidad de California en San Francisco, dijo que perder incluso un punto puede ser significativo.
“Esa es la diferencia entre poder alimentarse o no alimentarse”, dijo Lomen-Hoerth, que no participó en la investigación.
Un editorial del New England Journal of Medicine calificó los resultados de “incrementales” y “modestos”, y recomendó estudios más amplios y prolongados.
Una decisión de la FDA apareció años después, pero los resultados provocaron una campaña por parte de grupos de pacientes, comenzando con una petición que pedía a la agencia que actuara. Los defensores se atribuyeron el mérito cuando la FDA pareció revertir su postura sobre el medicamento en septiembre.
Para las personas que viven con ELA, la lógica es clara: vale la pena probar cualquier medicamento que pueda prolongar o mejorar la vida.
La FDA ha aprobado solo dos terapias para la ELA. El más eficaz prolonga la vida varios meses, y muchos expertos dicen que es probable que el fármaco de Amylyx muestre un beneficio similar.
“Cuando te enfrentas a una elección de nada, ciertamente quieres tener la oportunidad de probar cualquier cosa que pueda ayudarte”, dijo Larry Falivena, a quien se le diagnosticó ELA en 2017. Está programado para hablar en la reunión de la FDA de la próxima semana.
El padre de dos hijos de 53 años se unió a media docena de otros pacientes para pedir a la FDA que aprobara el medicamento de Amylyx durante una “sesión de escucha” en línea en mayo pasado.
La sesión fue organizada por la Asociación ALS, que invirtió $2,2 millones en la investigación de Amylyx. El grupo, uno de los principales beneficiarios de la campaña viral de recaudación de fondos “desafío del cubo de hielo” de 2014, podría recibir hasta $ 3.3 millones en ganancias si se aprueba el medicamento.
La asociación dice que tales arreglos son estándar entre las organizaciones sin fines de lucro que financian la investigación y que las ganancias se destinan a estudios adicionales. Las cláusulas de recuperación son una forma de ayudar a llevar “tratamientos efectivos al mercado lo más rápido posible”, dijo el grupo en un comunicado. Agregó que no abogaría por la aprobación si el medicamento no fuera seguro y efectivo.
Durante la sesión de escucha, la Dra. Patrizia Cavazzoni de la FDA reiteró la posición de larga data de la agencia: si los fabricantes de medicamentos desarrollaran mejores medidas biológicas de cómo funcionan sus medicamentos, la agencia podría usarlas para acelerar las aprobaciones.
La escala de 48 puntos utilizada por Amylyx es el estándar para la investigación de ALS, pero algunos expertos cuestionan su confiabilidad. Por ejemplo, no es raro que los pacientes informen una mejora en la función incluso cuando disminuyen medidas como la fuerza muscular.
Varias semanas después, Cavazzoni fue convocado ante un subcomité de la Cámara de Representantes. Durante la audiencia de cinco horas, solicitada por los defensores de los pacientes, los legisladores la presionaron sobre el estado del medicamento de Amylyx.
Los cofundadores de otro grupo de pacientes, I AM ALS, también testificaron. Brian Wallach y su esposa, Sandra Abrevaya, trabajaron en la Casa Blanca de Obama y formaron su grupo después del diagnóstico de ELA de Wallach en 2017. La organización sin fines de lucro se ha convertido rápidamente en una fuerza política en Washington, impulsando legislación en el Congreso que, entre otras cosas, requiere que la FDA desarrolle un plan de cinco años para acelerar el desarrollo de medicamentos para la ELA y condiciones similares.
En su testimonio conjunto, leído por Abrevaya, pidieron a los legisladores que intervinieran en nombre de los pacientes: “La respuesta es muy simple: hacer que la FDA actúe con la urgencia y la flexibilidad reglamentaria que prometió”.
Una portavoz de I AM ALS rechazó la idea de que el grupo “le está diciendo a la FDA qué hacer”.
“No estamos tratando de presionar a la FDA”, dijo Theresa Garner. “Seguimos el proceso estándar y solo nos aseguramos de que la FDA y su comité asesor escuchen a las personas que viven con esta enfermedad”.
El panel asesor de expertos externos de la FDA que se reunió el miércoles es el mismo que votó en contra de Aduhelm. La FDA hizo caso omiso de su consejo y aprobó el medicamento, lo que provocó la renuncia de tres miembros.
Dado que los mismos científicos y líderes de la FDA supervisan a Amylyx, se espera ampliamente su aprobación.
Rothstein, el investigador de Johns Hopkins, planea recetar el fármaco a sus pacientes. Pero aún le gustaría ver más datos.
“Preferiría que la FDA esperara dos ensayos”, dijo. “Los pacientes dirán: ‘Me estás privando de un fármaco’. Y la respuesta a eso es: ‘Puede que te esté privando de un fármaco que no es eficaz'”.