No hay evidencia convincente de que los niveles bajos de serotonina sean la causa principal de la depresión. Esta es la conclusión de una revisión “exhaustiva” realizada por investigadores del Reino Unido, que anula la creencia generalizada de que la depresión es el resultado de niveles más bajos o actividad reducida de la sustancia química. Los investigadores dicen que los resultados cuestionan el uso de antidepresivos.
“No encontramos evidencia consistente en las principales vías de investigación de la serotonina de que existe una asociación entre la serotonina y la depresión, y no encontramos apoyo para la hipótesis de que la menor actividad o concentraciones de serotonina son responsables de la depresión”, dijo el autor principal Mark Horowitz, GDPsych, MBBS (Hons), PhD, de la División de Psiquiatría, University College London, Reino Unido, dijo Noticias médicas de Medscape.
“No es una declaración basada en evidencia decir que la depresión es causada por niveles bajos de serotonina; si fuéramos más honestos y transparentes con los pacientes, deberíamos decirles que un antidepresivo podría ser útil para adormecer sus síntomas, pero es muy poco probable que lo haga”. será la solución o cura para su problema”, dijo.
El estudio fue publicado en línea el 20 de julio en Psiquiatría Molecular.
Amplificado por Industria
La teoría de que los niveles bajos de serotonina pueden ser la causa de la depresión se propuso por primera vez en la década de 1960, pero los investigadores señalan que era solo una de varias hipótesis. Sin embargo, informan, se popularizó y ha sido “influyente durante décadas y proporciona una justificación importante para el uso de antidepresivos”.
Los autores agregan que con el advenimiento de los inhibidores selectivos de la recaptación en la década de 1990, la hipótesis de la serotonina fue ampliamente publicitada. Encuestas recientes muestran que el 80% o más del público ahora cree en esta teoría.
“La mayoría de la gente piensa que la depresión es provocada por un ‘desequilibrio químico’ en el cerebro o por niveles bajos de serotonina, y esto es lo que muchos médicos les dicen a los pacientes que están deprimidos”, dijo Horowitz.
“Se ha sabido en los círculos académicos que nunca se ha encontrado una buena evidencia de niveles bajos de serotonina en la depresión, pero el marketing de las compañías farmacéuticas ha amplificado las hipótesis del ‘desequilibrio químico’ y la serotonina baja”, continuó.
Resolviendo la Cuestión
Horowitz y sus colegas “querían resolver esta cuestión” mediante la realización de una revisión general sistemática integral de todos los estudios hasta diciembre de 2020 sobre si los niveles bajos de serotonina están asociados con la depresión. Investigaron las siguientes seis hipótesis:
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Se encuentran niveles más bajos de serotonina y su metabolito 5-HIAA en los fluidos corporales de las personas con depresión.
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Los niveles alterados del receptor de serotonina ocurren en personas con depresión.
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Los niveles más altos de SERT ocurren en personas con depresión.
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La inducción de la depresión ocurre a través del agotamiento del triptófano (que reduce la serotonina disponible).
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Los niveles más altos del gen SERT ocurren en personas con depresión.
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Existe una interacción entre el gen SERT y el estrés en personas con depresión.
De 361 publicaciones, 17 fueron seleccionadas para su inclusión en la revisión. Estos incluyeron metanálisis, revisiones sistemáticas, un estudio de asociación genética y una revisión general que abarcó a más de 165 000 pacientes.
Para estudiar la hipótesis de la serotonina y el 5-HIAA, recurrieron a tres grandes cohortes de observación de mujeres posmenopáusicas que investigaron la serotonina y el 5-HT o el 5-HIAA en plasma o líquido cefalorraquídeo (LCR). Aunque los pacientes con depresión tenían niveles más bajos de 5-HT en plasma, la diferencia no alcanzó significación estadística, después de ajustar comparaciones múltiples.
Un metanálisis de 19 estudios de 5-HIAA en LCR “no encontró evidencia de una asociación entre las concentraciones de 5-HIAA y la depresión”.
El 5-HT1A los receptores inhiben la liberación de serotonina presinápticamente; por lo tanto, si la depresión es causada por una actividad reducida de la serotonina atribuible a anomalías en los receptores, se esperaría que las personas con depresión “muestren una mayor actividad de la 5-HT1A receptores, en comparación con los que no tienen”.
Pero dos metanálisis no encontraron diferencias en la 5-HT1A receptores entre personas con depresión o personas de control o un nivel más bajo de estos receptores inhibitorios, “lo que implicaría mayores concentraciones o actividad de serotonina en personas con depresión”.
Los pacientes de estos estudios estaban tomando o habían tomado recientemente antidepresivos, por lo que es posible que esto haya influido en los hallazgos.
La proteína SERT transporta la serotonina fuera de las sinapsis, lo que reduce su disponibilidad sináptica. Tres metanálisis superpuestos sugirieron posibles reducciones en la unión de SERT en algunas áreas del cerebro, pero los hallazgos no fueron consistentes entre las revisiones, y “no se pueden descartar los efectos de los antidepresivos y otros medicamentos”.
“Se pensaba que los diferentes niveles de la [5-HT1A] Los receptores fueron los responsables de la depresión, por lo que si hay menos receptores, hay menos actividad de la serotonina. Pero las neuroimágenes de los receptores de serotonina en el cerebro no mostraron diferencias entre las personas con y sin depresión”, anotó Horowitz.
“Declaración sospechosa”
Se ha pensado que el agotamiento del triptófano reduce la serotonina y se ha utilizado para investigar si los niveles más bajos de serotonina podrían conducir a la depresión, dijo Horowitz.
Sin embargo, un metanálisis y una revisión sistemática de estudios sobre la depleción de triptófano mostraron que la depleción no tuvo efecto en la inducción de depresión en los participantes, aunque un pequeño metanálisis de personas con antecedentes familiares de depresión encontró que aquellos que se sometieron a una depleción activa experimentaron una mayor disminución del estado de ánimo en comparación con aquellos que se sometieron a un procedimiento simulado.
Otro estudio no encontró diferencias en pacientes con y sin antecedentes familiares de depresión, y dos estudios cruzados de personas con depresión y tratamiento antidepresivo actual o reciente no encontraron “efectos convincentes” de agotamiento.
Se ha propuesto la teoría genética que sugiere un “posible vínculo” entre la depresión y el polimorfismo de longitud repetida en la región promotora del gen SERT (5-HTTLPR) y recientemente ha sido reemplazada por la sugerencia de que el polimorfismo genético “solo puede dar lugar a depresión en presencia de eventos vitales estresantes”.
Dos grandes estudios no mostraron una asociación entre el polimorfismo del gen SERT y la depresión o una interacción entre el gen SERT y el estrés en la depresión.
“Decir que cualquier químico ‘causa’ la depresión es probablemente una declaración muy sospechosa porque la depresión es un estado emocional y conductual complejo que, por supuesto, involucra químicos, pero la idea de que se puede identificar con un solo químico parece muy poco probable”, dijo Horowitz. .
“Esta búsqueda interminable de un solo químico que causa la depresión probablemente esté buscando en el lugar equivocado porque hay pruebas tan sólidas de que las circunstancias de nuestras vidas (acontecimientos vitales estresantes, pobreza, inseguridad laboral, relaciones) tienen un fuerte efecto sobre el riesgo de depresión.
“Nuestro tiempo se emplea mejor cambiando las circunstancias que conducen a la depresión en lugar de tratar de descifrar la ecuación química de la depresión”.
En un comunicado, la investigadora principal del estudio, la profesora Joanna Moncrieff, profesora de psiquiatría del University College London, dijo que los hallazgos del estudio cuestionan el uso de antidepresivos.
“Proporciones epidémicas de la población del Reino Unido están usando antidepresivos en este momento. Miles de personas sufren sus efectos secundarios, incluidos los graves efectos de abstinencia que pueden ocurrir cuando las personas intentan dejar de tomarlos, pero las tasas de prescripción continúan aumentando. Esta situación ha sido impulsada por la promoción de la falsa creencia de que la depresión se debe a un desequilibrio químico. Ya es hora de informar al público que esta creencia no está basada en la ciencia”.
Comprensión incompleta
Comentando para Noticias médicas de MedscapeRoger McIntyre, MD, profesor de psiquiatría y farmacología de la Universidad de Toronto, Canadá, y jefe de la Unidad de Psicofarmacología de Trastornos del Estado de Ánimo, reconoció que la ciencia todavía tiene una “comprensión muy incompleta de la patogenia del trastorno depresivo mayor”.
Sin embargo, “también es cierto que durante gran parte de las últimas siete décadas, muchas personas se han beneficiado de los antidepresivos que se sabe que se dirigen al sistema de la serotonina. Eso llevó a la conclusión inevitable de que tal vez la desregulación de la serotonina puede desempeñar un papel en el proceso patogénico en MDD”, dijo McIntyre, presidente y director ejecutivo de Brain and Cognitive Discover Foundation, Toronto, que no participó en el estudio.
“A pesar de la lógica de esa conclusión, claramente hay muchas suposiciones inherentes a ella”, continuó. “‘Tal vez una metáfora usada en exceso es que si Tylenol ayuda con un dolor de cabeza, probablemente no concluiría que el dolor de cabeza se debió a una deficiencia de Tylenol”.
Sin embargo, agregó, en ausencia de una mayor comprensión de los mecanismos subyacentes a la depresión mayor, le preocupa que algunos puedan malinterpretar el estudio y dejar de recetar antidepresivos.
La “hipótesis de la serotonina de la depresión aún no se ha entendido completamente, [but that] no niega la eficacia, seguridad y tolerabilidad de los antidepresivos a base de serotonina”, dijo.
“Necesitamos un mejor conocimiento de la enfermedad; y también es cierto que la modulación serotoninérgica puede ayudar a la depresión. Ciertamente necesitamos un mejor tratamiento, y debemos tener cuidado de no quedar limitados por el paradigma de la serotonina”, concluyó McIntyre.
El estudio no recibió financiación específica. Horowitz cuenta con el apoyo de una beca de investigación clínica de North East London NHS Foundation Trust. Los otros autores han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente. McIntyre ha recibido subvenciones para investigación de CIHR/GACD/National Natural Science Foundation of China y Milken Institute; honorarios de orador/consulta de Lundbeck, Janssen, Alkermes, Neumora Therapeutics, Boehringer Ingelheim, Sage, Biogen, Mitsubishi Tanabe, Purdue, Pfizer, Otsuka, Takeda, Neurocrine, Sunovion, Bausch Health, Axsome, Novo Nordisk, Kris, Sanofi, Eisai, Intra-Cellular, NewBridge Pharmaceuticals, Viatris, AbbVie y Atai Life Sciences y es director ejecutivo de Braxia Scientific Corp.
Mol Psiquiatría. Publicado en línea el 20 de julio de 2022. Texto completo
Batya Swift Yasgur, MA, LSW, es una escritora independiente con una práctica de asesoramiento en Teaneck, NJ. Es colaboradora habitual de numerosas publicaciones médicas, incluidas Medscape y WebMD, y es autora de varios libros de salud orientados al consumidor, así como de Behind the Burqa: Our Lives in Afghanistan y How We Escaped to Freedom (las memorias de dos valientes afganos). hermanas que le contaron su historia).