El tratamiento de personas con obesidad pero sin diabetes con el agonista del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) semaglutida (Wegovy), aclamado en su aprobación en 2021 como un “cambio de juego” para el tratamiento de la obesidad, condujo a cambios beneficiosos en índice de masa corporal (IMC), control glucémico y otras medidas clínicas.
Esto redujo colectivamente el riesgo calculado de un posible desarrollo futuro de diabetes tipo 2 en los participantes del estudio en más de la mitad, según el análisis post-hoc de los datos de dos ensayos fundamentales que compararon semaglutida con placebo.
Los hallazgos “sugieren que la semaglutida podría ayudar a prevenir la diabetes tipo 2 en personas con sobrepeso u obesidad”, dijo W. Timothy Garvey, MD, en una presentación en la reunión anual de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes 2022.
Cuando se le pidió que comentara, Rodolfo J. Galindo, MD, dijo: “Dedicamos una gran cantidad de esfuerzo a tratar a las personas con diabetes, pero muy poco esfuerzo a la prevención de la diabetes. Esperamos que más hallazgos científicos muestren los beneficios de la pérdida de peso, como se ilustra por Garvey [and colleagues] para la prevención de la diabetes, cambiará la pandemia de enfermedades crónicas basadas en la adiposidad”.
Agonistas de GLP-1 como agentes reductores de complicaciones
Es importante encontrar un vínculo entre el tratamiento con semaglutida y un riesgo futuro reducido de desarrollar diabetes tipo 2 porque muestra que este régimen no es solo un enfoque centrado en el índice de masa corporal (IMC) para tratar a las personas con obesidad, sino que también es una forma de reducir potencialmente las complicaciones de la obesidad, como la aparición de diabetes, explicó Garvey, profesor y director del Centro de Investigación de la Diabetes de la Universidad de Alabama en Birmingham.
Las recomendaciones recientes para el control de la obesidad se han centrado en intervenciones destinadas a evitar complicaciones, como en las directrices de 2016 de la Asociación Estadounidense de Endocrinólogos Clínicos y el Colegio Estadounidense de Endocrinología, anotó.
Tener evidencia de que el tratamiento con un agonista de GLP-1 como semaglutida puede reducir la incidencia de diabetes en personas con obesidad también podría ayudar a convencer a los pagadores de reembolsar de manera más uniforme este tipo de intervención contra la obesidad, que hasta ahora ha enfrentado limitaciones de cobertura, especialmente en los Estados Unidos, dijo en una entrevista.
Garvey agregó que es posible que la evidencia de una reducción en la incidencia de complicaciones de enfermedades cardiovasculares, como infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, deba unirse a la prevención de la diabetes como efectos comprobados de la intervención contra la obesidad antes de que cambien las decisiones de cobertura.
Citó el ensayo SELECT que está probando la hipótesis de que el tratamiento con semaglutida de personas con sobrepeso u obesidad puede reducir la incidencia de eventos cardiovasculares en alrededor de 17 500 participantes y se espera que finalice a finales de 2023.
“Un enfoque centrado en las complicaciones para el control de las personas con obesidad necesita herramientas de predicción que permitan centrarse en las estrategias de prevención para las personas con obesidad que tienen un mayor riesgo de desarrollar diabetes”, comentó Galindo, endocrinólogo de la Universidad de Emory en Atlanta, Georgia, en una entrevista.
Análisis combinado de datos STEP 1 y STEP
El análisis realizado por Garvey y colegas utilizó datos del ensayo STEP 1, que comparó semaglutida 2,4 mg por vía subcutánea una vez a la semana con placebo para la pérdida de peso en más de 1500 personas predominantemente con obesidad (alrededor del 6 % tenía sobrepeso) y mostró que después de 68 semanas semaglutida redujo el riesgo calculado de desarrollar diabetes tipo 2 durante los siguientes 10 años del 18 % al inicio al 7 %, en comparación con una caída del 18 % al inicio al 16 % entre los que recibieron placebo.
Un segundo análisis similar de datos de personas predominantemente con obesidad en el ensayo STEP 4, que trató a unas 800 personas con semaglutida 2,4 mg durante 20 semanas y luego las aleatorizó para recibir placebo o continuar con el tratamiento con semaglutida, mostró que el tratamiento con semaglutida redujo su 10- riesgo anual de incidencia de diabetes tipo 2 del 20 % al inicio del estudio a alrededor del 11 % después de 20 semanas. El riesgo se recuperó en los participantes del estudio que luego cambiaron de semaglutida a placebo. Entre los aleatorizados para permanecer con semaglutida durante un total de 68 semanas, el riesgo a 10 años se redujo aún más al 8 %.
Garvey y asociados utilizaron una fórmula de pronóstico validada, la herramienta de estadificación de la enfermedad cardiometabólica (CMDS), que habían desarrollado e informado previamente para calcular el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 a 10 años en función de tres factores no modificables (edad, sexo y raza) y cinco factores modificables (IMC, presión arterial, nivel de glucosa, colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y triglicéridos). Aplicaron el análisis a los datos de 1561 participantes del PASO 1 y 766 participantes del estudio PASO 4.
“No conozco una mejor herramienta para predecir la incidencia de la diabetes”, comentó Michael A. Nauck, MD, profesor y jefe de investigación clínica, división de diabetes, Hospital St. Josef en Bochum, Alemania.
En su opinión, la herramienta CMDS es apropiada para estimar el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 incidente en poblaciones pero no en individuos específicos.
Los nuevos análisis también mostraron que, en el PASO 1, el impacto de la semaglutida en la reducción del riesgo futuro de desarrollar diabetes tipo 2 fue aproximadamente el mismo, independientemente de si los participantes ingresaron al estudio con prediabetes o eran normoglucémicos al ingresar.
Los cambios de glucosa en sangre confieren el mayor efecto
El mayor contribuyente entre los cinco componentes modificables de la herramienta CMDS para alterar el riesgo pronosticado de diabetes incidente fue la reducción de la glucosa en sangre producida por el tratamiento con semaglutida, que influyó en poco menos de la mitad del cambio en el riesgo pronosticado, dijo Garvey. Los otros cuatro componentes modificables tuvieron efectos individuales más o menos similares sobre el riesgo previsto, y el cambio en el IMC influyó en alrededor del 15 % del efecto observado.
“Nuestro análisis muestra que el tratamiento con semaglutida previene la diabetes a través de varios mecanismos. No es solo una reducción de la glucosa”, dijo Garvey.
Sin embargo, Nauck advirtió que es difícil juzgar la eficacia de una intervención como la semaglutida para prevenir la diabetes incidente cuando uno de sus efectos es reducir la hiperglucemia, el indicador de señal del inicio de la diabetes.
De hecho, la semaglutida se aprobó por primera vez como tratamiento para la diabetes tipo 2 (conocida como Ozempic, Novo Nordisk) en dosis ligeramente más bajas que las aprobadas para la obesidad. También está disponible como agente oral para tratar la diabetes (Rybelsus).
Nauck también señaló que los resultados de al menos un estudio informado previamente ya habían mostrado la misma relación entre el tratamiento con el agonista de GLP-1 liraglutida como agente contra la obesidad (dosis diaria de 3,0 mg, conocida como Saxenda) y una incidencia posterior reducida de diabetes tipo 2, pero utilizando resultados clínicos reales durante 3 años de seguimiento en lugar de una proyección calculada de probabilidad de diabetes.
El ensayo SCALE Obesity and Prediabetes asignó al azar a 2254 personas con prediabetes y sobrepeso u obesidad a un tratamiento semanal con 3,0 mg de liraglutida o placebo. Después de 160 semanas de tratamiento, la incidencia acumulada de diabetes tipo 2 fue del 2 % en los que recibieron liraglutida y del 6 % entre los que recibieron placebo, con una reducción significativa del índice de riesgos instantáneos del 79 % en la incidencia de diabetes en el tratamiento con liraglutida.
Los ensayos STEP 1 y STEP 4 fueron patrocinados por Novo Nordisk, la empresa que comercializa semaglutida (Wegovy). Garvey ha informado que se desempeñó como asesor sin compensación de Novo Nordisk, así como de Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Jazz y Pfizer. También es investigador principal del sitio para ensayos clínicos multicéntricos patrocinados por la Universidad de Alabama en Birmingham y financiados por Novo Nordisk, Eli Lilly, Epitomee y Pfizer. Galindo ha informado que es consultor o asesor de Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Pfizer, Sanofi y Weight Watchers, y que recibe fondos para investigación de Dexcom, Eli Lilly y Novo Nordisk. Nauck ha informado ser asesor o consultor de Novo Nordisk, así como de Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Menarini/Berlin Chemie, MSD, Regor y ShouTi/Gasherbrum, recibir financiación para investigación de MSD, ser miembro de un grupo de supervisión y seguridad de datos. junta directiva de Inventiva, y como ponente en nombre de Novo Nordisk, así como de Eli Lilly, Menarini/Berlin Chemie, MSD y Sun Pharmaceuticals.
EASD 2022. Resumen #562. Presentado el 21 de septiembre de 2022.
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