Dos medicamentos en investigación son seguros y efectivos para el tratamiento de la miastenia grave generalizada (gMG), según muestra una nueva investigación.
Los estudios de fase 3 demostraron que tanto zilucoplan como rozanolixizumab mejoran los resultados específicos de gMG en comparación con el placebo.
Dr. James Howard
En el caso de zilucoplan, el fármaco proporciona una supresión inmunitaria dirigida y tiene un perfil de efectos secundarios muy favorable, dijo James F. Howard, MD. Noticias médicas de Medscape. Howard es profesor distinguido de enfermedades neuromusculares, profesor de neurología, medicina y salud relacionada en la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill e investigador principal del estudio zilucoplan.
“Tenemos un nuevo fármaco que produce una excelente respuesta beneficiosa de una manera muy rápida que se mantuvo durante el transcurso del ensayo clínico”.
Los resultados de ambos estudios se presentaron en la 14ª Conferencia Internacional sobre Miastenia y Trastornos Relacionados de la Fundación Americana de Miastenia Gravis (MGFA).
Respuesta inadecuada
La gMG es una rara enfermedad autoinmune de la unión del músculo nervioso. Alrededor del 80 % al 85 % de estos pacientes tienen autoanticuerpos positivos para el receptor de acetilcolina (AChR+) gMG, donde los autoanticuerpos activan la cascada del complemento, lo que lleva a la formación de un complejo de ataque a la membrana y a la pérdida de AChR, lo que altera la contracción muscular.
Los pacientes con el trastorno experimentan una variedad de síntomas, que incluyen párpados caídos, visión doble y dificultad para tragar, masticar y hablar, así como debilidad muscular grave y, a veces, potencialmente mortal.
El tratamiento para la gMG generalmente incluye inmunosupresores. Sin embargo, la investigación sugiere que casi la mitad de los pacientes con gMG no logran una respuesta adecuada o son intolerantes a los tratamientos convencionales.
En 2017, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó el primer medicamento para MG (Soliris/eculizumab). UCB Pharma, una compañía biofarmacéutica global, está investigando otros dos posibles tratamientos para la gMG: zilucoplan y rozanolixizumab.
El ensayo RAISE de fase 3 examinó el zilucoplan en 174 pacientes con AChR+ gMG en sitios de América del Norte, Europa y Asia oriental, con una edad media de unos 53 años. Los participantes fueron asignados al azar para recibir una inyección subcutánea diaria de placebo o zilucoplan (0,3 mg/kg).
Zilucoplan es un inhibidor peptídico del componente 5 del complemento (C5) que se une e inhibe la activación de C5, evitando la formación del complejo de ataque a la membrana. El fármaco también se dirige a la proteína del complemento C6.
Los resultados mostraron que zilucoplan cumplió con el criterio principal de valoración del estudio frente a placebo en MG-Activities of Daily Living (MG-ADL), un cuestionario de 8 ítems, en la semana 12 (mínimos cuadrados [LS] diferencia de medias (IC del 95 %) de -2,12; IC del 95 %, −3,26 a −0,97; PAG < .001). Se observó una mejora significativa en la MG-ADL desde la semana 1.
“Al final de las 12 semanas, hubo una clara separación entre el placebo y el brazo del fármaco activo que fue muy significativa”, dijo Howard, y agregó que la respuesta fue “muy rápida, muy sólida y muy sostenible”.
Todos los criterios de valoración secundarios clave también fueron estadísticamente significativos y clínicamente significativos, incluidas las mejoras en la puntuación cuantitativa de miastenia grave (QMG), la puntuación compuesta de miastenia grave (MGC) y la puntuación revisada de 15 elementos de la calidad de vida de miastenia grave (MG-QoL15r) en la semana 12 Nuevamente, se observó una mejora significativa desde la Semana 1.
Zilucoplan fue bien tolerado. Los eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET) fueron similares en los dos grupos (76,7 % para zilucoplan y 70,5 % para placebo). Los TEAE más comunes fueron hematomas en el lugar de la inyección, dolor de cabeza, diarrea y empeoramiento de la MG.
Hubo AA levemente más graves en el brazo de placebo.
“El perfil de AE fue mucho mejor, mucho mejor, que lo que vemos con nuestros medicamentos inmunosupresores actuales”, dijo Howard.
El segundo estudio, conocido como MycarinG, examinó la seguridad y eficacia de rozanolixizumab, un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado infundido SC que inhibe el receptor Fc neonatal (FcRn), reduciendo la concentración de autoanticuerpos IgG patógenos.
El ensayo incluyó a 200 pacientes con AChR, o gMG con autoanticuerpo tirosina quinasa específico del músculo (MuSK), que fueron asignados aleatoriamente a uno de dos grupos de rozanolixizumab (7 mg/kg o 10 mg/kg) o placebo durante 6 semanas.
El estudio mostró que rozanolixizumab redujo significativamente la MG-ADL en el día 43 (el resultado primario) para ambas dosis del fármaco en comparación con el placebo (PAG < .001 para ambos).
El tratamiento redujo los niveles máximos totales de IgG en un 71 % para la dosis de 7 mg/kg y en un 78 % para la dosis de 10 mg/kg, en comparación con un 11 % para el placebo.
Rozanolixizumab fue generalmente bien tolerado. Se produjo una mayor proporción de TEAE en los brazos de tratamiento activo frente a placebo (81,3 % para 7 mg/kg, 82,6 % para 10 mg/kg y 67,2 % para placebo), siendo la mayoría de los TEAE de leves a moderados.
El EAET notificado con más frecuencia fue la cefalea. Los dolores de cabeza severos se manejaron adecuadamente con medicamentos analgésicos de venta libre como el ibuprofeno. Los otros TEAE más comunes fueron diarrea, pirexia (fiebre) y náuseas.
“Los resultados del estudio MycarinG son extremadamente alentadores y demuestran el potencial de rozanolixizumab como una opción de tratamiento nueva, eficaz y flexible para ayudar a aliviar la carga diaria de esta desafiante enfermedad y mejorar los resultados del tratamiento para los pacientes”, dijo el líder dijo en un comunicado de prensa la investigadora Vera Bril, MD, profesora de medicina (Neurología) y directora de la Sección Neuromuscular de la División de Neurología de la Universidad de Toronto, Canadá.
UCB Pharma está planeando presentaciones regulatorias para zilucoplan y rozanolixizumab en gMG en los EE. UU. y en otros lugares a finales de este año.
¿Resultados que cambian la práctica?
Comentando para Noticias médicas de MedscapeRaffi Topakian, MD, Departamento de Neurología, Klinikum Wels-Grieskirchen, Wels, Austria, dijo que estaba “impresionado y un poco sorprendido” por los sólidos datos de eficacia de estos nuevos medicamentos.
“Durante décadas, los pacientes con MG han sido tratados con esteroides e inmunosupresores convencionales, para lo cual la evidencia de los ensayos clínicos aleatorios fue débil y decepcionante”, dijo Topakian, que no participó en la investigación.
Los datos actuales “sugieren que rozanolixizumab y zilucoplan son medicamentos potentes de acción bastante rápida”, dijo Topakian. “Ambos medicamentos tienen el potencial de sacudir los algoritmos terapéuticos y cambiar la práctica clínica”.
Señaló que estos nuevos agentes en investigación son solo los últimos en una serie de medicamentos potencialmente eficaces para pacientes con MG que se están desarrollando.
“Espero poder seleccionar un fármaco de un arsenal considerablemente mayor y adaptar el tratamiento al escenario clínico y las preferencias de la persona que tengo delante”.
Señaló que ambos agentes fueron bien tolerados y que los efectos secundarios eran manejables.
Sin embargo, inevitablemente habrá discusiones entre los expertos sobre el costo de estos nuevos medicamentos, dijo Topakian.
Howard informa que consulta y recibe honorarios de UCB Pharma; su institución recibe apoyo para ensayos clínicos de la UCB. Topakian informa que fue el autor principal de un estudio académico nacional de rituximab para MG en Austria; participó en reuniones del consejo asesor de Alexion y Argenx.
Conferencia internacional sobre miastenia y trastornos relacionados de la Fundación de Miastenia Gravis de América (MGFA).
Afiche 26 (estudio RAISE) Presentado el 10 de mayo de 2022
Póster 25 (Estudio MycarinG) Presentado el 10 de mayo de 2022
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