Un nuevo enfoque para reducir el colesterol con el uso de ácido bempedoico (nexletolEsperion) provocó una reducción significativa de los eventos cardiovasculares en pacientes intolerantes a las estatinas en el gran ensayo CLEAR Outcomes de fase 3 controlado con placebo.
El fármaco redujo el colesterol LDL en un 21 % en el estudio y redujo el criterio principal de valoración compuesto, que incluye muerte cardiovascular, infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular o revascularización coronaria, en un 13 %; El IM se redujo en un 23% y la revascularización coronaria en un 19%.
El fármaco también fue bien tolerado en la población mixta de pacientes de prevención primaria y secundaria que no podían o no querían tomar estatinas.
“Estos hallazgos establecen que el ácido bempedoico es un enfoque eficaz para reducir los eventos cardiovasculares importantes en pacientes intolerantes a las estatinas”, concluyó el presidente del estudio, Steve Nissen, MD, Cleveland Clinic, Ohio.
Nissen presentó el ensayo CLEAR Outcomes el 4 de marzo en la Sesión Científica/Congreso Mundial de Cardiología (WCC) 2023 del American College of Cardiology (ACC).
El estudio se publicó simultáneamente en línea en el Revista de Medicina de Nueva Inglaterra (NEJM). Los resultados principales se informaron anteriormente en diciembre de 2022.
Nissen señaló que, si bien en el estudio actual el ácido bempedoico se estudió como monoterapia, cree que el fármaco se usará principalmente en la práctica clínica en combinación con ezetimiba, una combinación que ha demostrado reducir el LDL en un 38 %. “Creo que así es como se usará en la práctica clínica. Por lo tanto, podemos obtener una reducción de LDL de casi un 40 %, que es aproximadamente lo mismo que 40 mg de simvastatina o 20 mg de atorvastatina, sin administrar una estatina. Y creo que ahí es donde ver el potencial de esta terapia”, comentó.
Nissen describió la intolerancia a las estatinas como “un problema molesto” que impide que muchos pacientes alcancen niveles de colesterol LDL asociados con beneficios cardiovasculares.
Explicó que el ácido bempedoico, un inhibidor de la adenosina trifosfato citrato liasa, inhibe la síntesis de colesterol hepático aguas arriba de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, la enzima inhibida por las estatinas. El ácido bempedoico es un profármaco que se activa en el hígado, pero no en los tejidos periféricos, lo que provoca una baja incidencia de eventos adversos relacionados con los músculos. Aunque el ácido bempedoico está aprobado para reducir el colesterol LDL, este es el primer ensayo que evalúa sus efectos sobre los resultados cardiovasculares.
El ensayo CLEAR Outcomes incluyó a 13 970 pacientes (48 % mujeres) de 32 países que no podían o no querían tomar estatinas debido a efectos adversos inaceptables y que tenían o tenían un alto riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares. Fueron asignados al azar a ácido bempedoico oral, 180 mg diarios o placebo.
El nivel medio de colesterol LDL al inicio del estudio fue de 139 mg/dL en ambos grupos, y después de 6 meses, la reducción del nivel fue mayor con ácido bempedoico que con placebo en 29,2 mg/dL (una reducción del 21,1 %).
El fármaco también se asoció con una reducción del 22 % en la proteína C reactiva de alta sensibilidad.
Después de una mediana de seguimiento de 40,6 meses, la incidencia de un punto final primario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o revascularización coronaria) fue significativamente menor (en un 13 %) con ácido bempedoico que con placebo (11,7 % frente a 13,3 %). %, cociente de riesgos instantáneos, 0,87; PAG = .004).
La reducción del riesgo absoluto fue de 1,6 puntos porcentuales y el número necesario a tratar durante 40 meses para prevenir un evento fue de 63.
El criterio de valoración compuesto secundario de muerte cardiovascular/ictus/IM se redujo en un 15 % (8,2 % frente a 9,5 %; cociente de riesgos instantáneos, 0,85; PAG = .006).
El infarto de miocardio mortal o no mortal se redujo en un 23 % (3,7 % frente a 4,8 %; cociente de riesgos instantáneos, 0,77; PAG = 0,002), y la revascularización coronaria se redujo en un 19 % (6,2 % frente a 7,6 %; cociente de riesgos instantáneos, 0,81; PAG = .001).
El ácido bempedoico no tuvo efectos significativos sobre el accidente cerebrovascular fatal o no fatal, la muerte por causas cardiovasculares y la muerte por cualquier causa.
El análisis de subgrupos mostró resultados similares en todos los grupos y ninguna diferencia en el efecto del tratamiento entre hombres y mujeres.
Los eventos adversos fueron informados por el 25% de los pacientes en ambos grupos, con eventos adversos que llevaron a la interrupción informados por el 10,8% del grupo de ácido bempedoico y el 10,4% del grupo de placebo.
Se informaron trastornos musculares en el 15,0 % del grupo de ácido bempedoico frente al 15,4 % del grupo de placebo. Y tampoco hubo diferencia en los nuevos casos de diabetes (16,1% vs 17,1%).
El ácido bempedoico se asoció con pequeños aumentos en la incidencia de gota (3,1% frente a 2,1%) y colelitiasis (2,2% frente a 1,2%), y también pequeños aumentos en los niveles de creatinina sérica, ácido úrico y enzimas hepáticas.
En el NEJM artículo, los autores señalan que el concepto de intolerancia a las estatinas sigue siendo controvertido. Algunos estudios recientes sugirieron que los efectos adversos informados representan una anticipación del daño, a menudo descrito como el efecto “nocebo”.
“Ya sea real o percibida, la intolerancia a las estatinas sigue siendo un problema clínico molesto que puede evitar que los pacientes que son elegibles para el tratamiento con estatinas alcancen niveles de colesterol LDL asociados con beneficios clínicos. En consecuencia, se necesitan terapias alternativas sin estatinas para controlar el nivel de colesterol LDL. en estos pacientes”, escriben.
“El manejo de pacientes que no pueden o no quieren tomar estatinas representa un problema clínico desafiante y frustrante. Independientemente de si este problema representa el efecto ‘nocebo’ o la intolerancia real, estos pacientes de alto riesgo necesitan terapias alternativas efectivas”, concluyó Nissen. “El ensayo CLEAR Outcomes proporciona una justificación sólida para el uso de ácido bempedoico para reducir los principales resultados cardiovasculares adversos en pacientes que no toleran las estatinas”.
“Hallazgos convincentes”
Al hablar sobre el ensayo en la última sesión de ensayos clínicos de ACC, Michelle O’Donoghue, MD, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts, señaló que este es el ensayo más grande hasta la fecha en pacientes intolerantes a las estatinas.
Señaló que aunque el tema de la intolerancia a las estatinas sigue siendo controvertido, la adherencia a las estatinas a menudo no es buena, por lo que esta es una población de pacientes importante para estudiar.
Dijo que era “bastante notable” que el 48 % del estudio fueran mujeres, y agregó que “todavía hay mucho que debemos entender acerca de por qué las mujeres parecen estar menos dispuestas o menos capaces de tolerar la terapia con estatinas”.
O’Donoghue concluyó que el estudio mostró “hallazgos convincentes” y que la reducción de eventos estuvo en línea con lo que se esperaría de la reducción del colesterol LDL, lo que respalda aún más la hipótesis de LDL.
Agregó que: “El ácido bempedoico es una adición importante a nuestro arsenal de terapias para reducir el colesterol LDL sin estatinas. Y aunque en general se toleró bien, no se aprobó por completo, ya que hubo algunos problemas de seguridad modestos”.
En un editorial que acompaña a la NEJM publicación, John Alexander, MD, Instituto de Investigación Clínica Duke, Durham, Carolina del Norte, escribe: “Los resultados convincentes del ensayo CLEAR Outcomes aumentarán y deberían aumentar el uso de ácido bempedoico en pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica establecida y en aquellos con alto riesgo para enfermedades vasculares que no pueden o no quieren tomar estatinas”.
Advierte, sin embargo, que es prematuro considerar el ácido bempedoico como una alternativa a las estatinas. “Dada la abrumadora evidencia de los beneficios vasculares de las estatinas, los médicos deben continuar sus esfuerzos para prescribirlas en las dosis máximas toleradas para los pacientes apropiados, incluidos aquellos que pueden haber interrumpido las estatinas debido a los presuntos efectos secundarios”, escribe.
Alexander también señala que aunque el ácido bempedoico también reduce el nivel de colesterol LDL en pacientes que toman estatinas, se desconocen los beneficios clínicos del ácido bempedoico agregado a la terapia estándar con estatinas.
Sobre la observación de que el ácido bempedoico no tuvo ningún efecto observado sobre la mortalidad, señala que “Muchos ensayos individuales de estatinas tampoco han mostrado un efecto del agente sobre la mortalidad; fue solo a través del metanálisis de múltiples ensayos clínicos que los efectos de las estatinas sobre la mortalidad quedó claro”.
“El ácido bempedoico ha entrado ahora en la lista de alternativas a las estatinas basadas en la evidencia para la prevención primaria y secundaria en pacientes con alto riesgo cardiovascular”, concluye Alexander. “Los beneficios del ácido bempedoico ahora son más claros y ahora es nuestra responsabilidad traducir esta información en una mejor prevención primaria y secundaria para más pacientes en riesgo, quienes, como resultado, se beneficiarán de menos eventos cardiovasculares”.
En un segundo editorial, John F. Keaney Jr, MD, Brigham and Women’s Hospital, dice que la falta de una asociación clara entre el ácido bempedoico y los trastornos musculares, la diabetes de inicio reciente o el empeoramiento de la hiperglucemia es una “buena noticia” para los pacientes intolerantes a las estatinas .
Pero advierte que “estos datos deben interpretarse con cautela, porque el ácido bempedoico, cuando se combina con una estatina, parece aumentar la aparición de síntomas musculares. Además, el ácido bempedoico tiene sus propios efectos secundarios informados, que incluyen ruptura de tendones, aumento de los niveles de ácido úrico , gota y reducción de la tasa de filtración glomerular, que no se observan con el uso de estatinas”.
En cuanto a las interacciones farmacológicas, Keaney señala que el ácido bempedoico puede aumentar los niveles circulantes de simvastatina y pravastatina, por lo que no debe usarse en pacientes que reciben estos agentes en dosis superiores a 20 mg y 40 mg, respectivamente. De manera similar, el ácido bempedoico no debe usarse con fibratos que no sean fenofibrato debido a las preocupaciones sobre la colelitiasis.
“Los datos disponibles indican claramente que el ácido bempedoico se puede usar como complemento de las terapias con estatinas y sin estatinas (excepto como se indicó anteriormente) para producir una reducción adicional del 16 al 26 % en el nivel de colesterol LDL”, agrega. “Sin embargo, aún no está claro en qué medida el ácido bempedoico adyuvante reducirá aún más el riesgo de eventos cardiovasculares”.
El ensayo CLEAR Outcomes fue apoyado por Esperion Therapeutics. Nissen informa subvenciones de AbbVie, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Esperion, Novartis y Silence Pharmaceuticals y consultorías con Amgen y Glenmark Pharmaceuticals.
Sesión Científica del Colegio Americano de Cardiología (ACC)/Congreso Mundial de Cardiología (WCC) 2023. Conjunto del Colegio Americano de Cardiología/ Revista del Colegio Americano de Cardiología Ensayos clínicos de última hora. Presentado el 4 de marzo de 2023.
N Inglés J Med. Publicado en línea el 4 de marzo de 2023. Texto completo, Editorial 1, Editorial 2
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