Pacientes con la mano osteoartritis (OA) y sinovitis detectada por resonancia magnética que tomaron metotrexato (MTX) 20 mg semanales durante un período de 6 meses tuvo una reducción significativa y potencialmente clínicamente significativa en el dolor y la rigidez en comparación con aquellos que recibieron placebo en el primer ensayo controlado aleatorio de este tipo que mostró resultados positivos con el fármaco.
Los pacientes que fueron asignados aleatoriamente a MTX tomaron 10 mg por vía oral durante las primeras 4 semanas y luego aumentaron a 20 mg durante el resto del ensayo, y las diferencias en el resultado primario de dolor medido mediante una escala visual analógica (EVA) primero se volvieron significativas con respecto al placebo al final. 3 meses.
Dra. Flavia Cicuttini
La autora principal del estudio METHODS (Methotrexate to Treat Hand Osteoarthritis with Synovitis), Flavia Cicuttini, PhD, MSc, jefa de la Unidad Musculoesquelética de la Universidad de Monash y jefa de reumatología del Hospital Alfred de Melbourne, Australia, señaló que el efecto del MTX fue mayores que los tamaños del efecto que se han informado para los AINE sobre el dolor en la OA de cadera o rodilla.
El estudio fue Publicado en línea 12 de octubre en La lanceta.
MÉTODOS realiza mejoras en estudios anteriores
Si bien la OA se clasifica tradicionalmente como un proceso no inflamatorio, se sabe que hay algunos pacientes que tienen un fenotipo clínico caracterizado por inflamación de las articulaciones (sinovitis) y otros desarrollan una enfermedad erosiva. MTX es una de las terapias más comunes para la artritis inflamatoria y el estándar de atención para artritis reumatoide (RA) gestión. Estudios anteriores de metotrexato mostraron falta de eficacia en la OA de la mano, pero pueden haber sido debido al uso de una dosis baja, poca potencia debido al tamaño moderado de la muestra y no haber abordado el fenotipo inflamatorio específico de la OA.
En una entrevista, Cicuttini señaló que la selección de metotrexato para este ensayo fue intencional. “Consideramos la evidencia y decidimos probar el metotrexato porque sabemos que es eficaz en la artritis inflamatoria y su modo de acción es más amplio que el anti-TNF más selectivo. [tumor necrosis factor] “agentes”, que, según ella, han fracasado en ensayos anteriores de OA. También señaló que el único ensayo controlado aleatorio previo de MTX probaron una dosis de 10 mg/semana, en lugar de la dosis de 20 mg/semana utilizada en MÉTODOS.
Detalles y resultados del estudio
MÉTODOS fue un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en múltiples sitios dentro de Australia. Los pacientes fueron reclutados entre 2017 y 2022, con una pausa temporal en 2020 durante la pandemia de COVID-19 debido a preocupaciones de seguridad con respecto al uso de MTX. Los participantes incluidos en este estudio tenían entre 40 y 75 años, habían tenido dolor en las articulaciones de la mano durante la mayoría de los días en los últimos 3 meses y una puntuación de dolor de al menos 40 mm en una EVA de 100 mm en los últimos 7 días.
La OA de la mano de los participantes cumplió con los criterios del Colegio Americano de Reumatología, osteoartritis radiográfica (Kellgren y Lawrence grado 2 o más) en al menos una articulación y sinovitis detectada por resonancia magnética de grado 1 o más en al menos una articulación. Excluyeron a los pacientes con enfermedad reumática concomitante, gota, soriasispositivo factor reumatoide o péptidos citrulinados anticíclicos, o marcadores inflamatorios elevados (velocidad de sedimentación globular o proteína C reactiva), así como aquellos con contraindicación para metotrexato o resonancia magnética.
Los 97 participantes de los ensayos fueron asignados 1:1 a MTX o placebo mediante aleatorización en bloques. El grupo de MTX comenzó con 10 mg de MTX oral por semana durante las primeras 4 semanas, seguido de 20 mg por semana durante el resto del estudio. Los participantes tomaron ácido fólico 5 mg una vez al día para reducir el riesgo de efectos secundarios relacionados con el MTX.
La edad media de los participantes fue de 61 años, siendo el 70% mujeres. Las características iniciales estuvieron en general bien equilibradas, excepto por un IMC medio más alto en el grupo de MTX. A los 6 meses, el grupo de MTX tuvo una mayor reducción en el dolor EVA medio que el grupo de placebo (-15,2 mm frente a -7,7 mm; diferencia ajustada entre grupos, -9,9 mm). La diferencia mínimamente clínicamente importante para los ensayos de OA es un cambio de 15 mm (de 100) en el dolor EVA.
El grupo de MTX también tuvo una mayor reducción en la puntuación media del Australian Canadian OA Hand Index (AUSCAN) para el dolor y la rigidez a los 6 meses, en comparación con el placebo, pero no hubo diferencias en otros resultados secundarios (media AUSCAN, Functional Index for Hand Osteoarthritis, Health Cuestionario de evaluación, Cuestionario de resultados de la mano de Michigan o fuerza de agarre).
El MTX fue bien tolerado y no se produjeron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento; sólo 5 de 50 participantes en el grupo de MTX y 4 de 47 en el grupo de placebo interrumpieron la medicación del estudio. La incidencia de eventos adversos fue similar en los dos grupos a lo largo del ensayo, incluida leucopenia leve, enzimas hepáticas elevadas, reducción leve de la hemoglobina y aumento de la hemoglobina. creatinina. Ninguna de las anomalías de laboratorio requirió cambios en la dosis del medicamento ni afectó la capacidad para continuar en el estudio.
Calificaciones y consideraciones para el uso de MTX
Al comentar sobre el estudio, la investigadora de OA Amanda E. Nelson, MD, MSCR, profesora asociada de medicina en el Centro de Investigación de Artritis Thurston de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, dijo que su diseño general fue “excelente”, incluido el enmascaramiento apropiado, los controles, aleatorización y cálculos de potencia y tamaño de muestra, lo que contribuyó a “los resultados relativamente positivos, aunque todavía modestos, del ensayo”. Nelson no participó en el estudio MÉTODOS.
Dra. Ida Haugen
Varios factores pueden haber contribuido al éxito del estudio, incluido el mecanismo de acción más amplio del metotrexato y la dosis más alta utilizada, Ida K. Haugen, MD, PhD, investigadora principal del Centro para el Tratamiento de Enfermedades Reumáticas y Musculoesqueléticas del Hospital Diakonhjemmet en Oslo, Noruega. dijo Noticias médicas de Medscape.
Señaló que la dosis de MTX de 20 mg/semana es similar a la que se usa en el tratamiento de la AR y puede ser clave para combatir mejor la inflamación. “Además, el estudio incluyó personas con OA de mano y sinovitis mediante resonancia magnética y, por lo tanto, es posible que haya encontrado la población de pacientes adecuada en comparación con estudios anteriores”, dijo Haugen.
Cicuttini estuvo de acuerdo y señaló que “ensayos anteriores [of MTX] no se centró en el fenotipo inflamatorio de la osteoartritis de la mano que se esperaría que respondiera”. En el ensayo controlado aleatorio anterior de MTX en la OA de la mano, sólo 29 de un total de 1024 articulaciones tenían sinovitis, explicó. “Sus criterios de inclusión fueron individuos con enfermedades graves. osteoartritis erosiva de la mano, lo que sugiere que es menos probable que esta enfermedad en etapa avanzada responda”.
Cicuttini dijo que no veía problemas específicos con respecto al uso potencial de MTX en la población con OA en la clínica. “Los datos que tenemos, junto con la gran experiencia que tenemos con el uso de metotrexato y el hecho de que los tratamientos para la OA de la mano no son muy efectivos, significa que sería razonable ofrecerlo a los pacientes con OA de la mano e inflamación”, afirmó. “El nivel de evidencia de un efecto del metotrexato debería discutirse con el paciente. La discusión sobre el uso de metotrexato tendría que proceder de la misma manera que discutimos el uso de metotrexato con pacientes cuando se usa para otras enfermedades inflamatorias de las articulaciones. , y luego la decisión se toma con el paciente”.
Dra. Amanda Nelson
Por el contrario, Nelson expresó algunas preocupaciones con respecto al uso inmediato de MTX para esta población. “Muchos individuos con OA de mano tienen múltiples comorbilidades médicas y polifarmacia, que son importantes al considerar tratamientos adicionales, particularmente aquellos con beneficios modestos y efectos adversos potenciales a largo plazo”, dijo. “No creo que este único estudio proporcione evidencia suficiente para sugerir que todos esos pacientes deban ser tratados con metotrexato, y se necesitan más datos, particularmente sobre el uso a largo plazo y la estratificación óptima del riesgo”.
Si bien las directrices internacionales aún no recomiendan el uso de MTX en la OA inflamatoria refractaria de la mano, Haugen cree que este estudio respalda el uso de MTX en esta población de pacientes. Dado que es posible que la resonancia magnética y la ecografía no siempre estén disponibles para identificar la sinovitis, Nelson y Haugen sugirieron identificar a los pacientes que pueden beneficiarse mediante una historia clínica y un examen clínico cuidadosos en busca de evidencia de inflamación de las articulaciones. Además, Cicuttini explicó que no necesariamente usaría MTX en pacientes con OA erosiva radiográficamente porque puede ser una etapa posterior de la enfermedad en la que es menos probable que responda.
Los autores destacan las posibles limitaciones del ensayo METHODS. Inicialmente planearon estudiar si el MTX reducía el dolor y mejoraba la progresión radiográfica a los 2 años, pero como pausaron el estudio durante 7 meses durante la pandemia de COVID-19, modificaron el protocolo del ensayo y se centraron en la reducción del dolor a los 6 meses como criterio de valoración principal. en cambio.
Inicialmente se iban a incluir los recuentos de articulaciones sensibles e inflamadas, pero esto también se modificó dado el uso de visitas virtuales de telemedicina durante la pandemia. Cicuttini dijo que se están realizando más estudios para identificar subpoblaciones potenciales que puedan beneficiarse de inmunosupresióny se necesitan otros para determinar si el MTX reduce el daño articular y retarda la progresión de la enfermedad en la OA de la mano con inflamación.
Cicuttini dijo que su grupo de investigación está interesado en ver si las mujeres que desarrollan OA de la mano en el momento de la menopausia (“OA menopáusica”) son un grupo que podría beneficiarse. Haugen señaló que participa en un estudio que prueba el MTX en la OA erosiva de la mano (el ensayo MERINO).
El estudio fue financiado por una subvención del proyecto del Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia. Los autores no reportan relaciones financieras relevantes.
La lanceta. Publicado en línea el 12 de octubre de 2023. Abstracto
Mithu Maheswaranathan, MD, es reumatólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke. Se le puede seguir en X (antes Twitter) @ MithuRheum
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2023-10-31 00:49:06
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