Los asesores de la FDA dan luz verde al CAR-T temprano

Un panel asesor de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA, por sus siglas en inglés) brindó apoyo a propuestas que permiten el uso más temprano de terapias con receptores de antígenos quiméricos (CAR-T) en el tratamiento mieloma múltipleal tiempo que pide que se informe claramente a los pacientes sobre los riesgos potenciales de estos tratamientos.

La FDA pidió a su Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos (ODAC) que votara sobre dos preguntas separadas pero similares en la reunión del 15 de marzo. Gran parte de su discusión se centró en tasas más altas de muertes para los pacientes que recibían terapias CAR-T durante las primeras etapas de estudios clave.

ODAC votó 11-0 para decir que la evaluación riesgo-beneficio parecía favorable a una ampliación solicitada del grupo de pacientes para ciltacabtagén autoleucel (cilta-cel, Carvykti, Johnson & Johnson’s Janssen). J&J está buscando aprobación para el uso del medicamento en adultos con mieloma múltiple en recaída o refractario (MMRR) que han recibido al menos una línea de terapia previa, incluido un inhibidor del proteasoma (PI) y un agente inmunomodulador (IMiD), y son refractarios a lenalidomida.

ODAC votó 8-3 para decir que la evaluación riesgo-beneficio parecía favorable a una ampliación solicitada del grupo de pacientes para idecabtagén vicleucel (ide-cel, Abecma, Bristol Myers Squibb). La compañía está buscando la aprobación del medicamento para personas con mieloma múltiple en recaída o refractario (MMRR) que hayan recibido un IMiD, un IP y un anticuerpo anti-CD38.

El personal de la FDA considerará los votos y recomendaciones de ODAC, pero no está obligado por ellos. La empresa matriz de Janssen, J&J, dijo que la > de la FDA para decidir sobre la solicitud de cambiar la etiqueta de cilta-cel es el 5 de abril. Bristol Myers Squibb (BMS) dijo que no hay una > de la PDUFA en este momento para su solicitud.

Ambos tratamientos CAR-T actualmente están aprobados para RRMM después de 4 o más líneas de terapia previas, incluido un IMiD, PI y un anticuerpo monoclonal anti-CD38. El año pasado, BMS y Janssen presentaron sus solicitudes por separado, ambos buscando que sus medicamentos se usaran antes en el curso de RRMM.

Los datos proporcionados en apoyo de ambas solicitudes de uso ampliado generaron alarmas en la FDA, ya que se observaron más muertes en la etapa inicial de las pruebas entre los pacientes que recibieron los medicamentos CAR-T en comparación con aquellos que recibieron regímenes de atención estándar, dijo el personal de la agencia.

La solicitud de cilta-cel se basa en gran medida en los datos del ensayo CARTITUDE-4. Como se informó en El diario Nueva Inglaterra de medicina El año pasado, la supervivencia libre de progresión (SSP) a los 12 meses fue del 75,9 % (IC del 95 %: 69,4 a 81,1) en el grupo de cilta-cel y del 48,6 % (IC del 95 %: 41,5 a 55,3) en el grupo de atención estándar.

Pero la revisión del personal de la FDA se centró en signos preocupantes en los primeros meses de este estudio. Por ejemplo, la tasa de muerte en los primeros 10 meses posteriores a la aleatorización fue mayor en el grupo de cilta-cel (29 de 208; 14%) que en el grupo de terapia estándar (25 de 211; 12%) según un análisis de la población por intención de tratar (ITT), dijo la FDA.

En su revisión de la solicitud de ide-cel, el personal de la FDA dijo que la mediana de SSP fue de 13,3 meses en el grupo de ide-cel (IC del 95 %: 11,8, 16,1) y de 4,4 meses (IC del 95 %: 3,4, 5,9) en el grupo de ide-cel. brazo de atención estándar (SOC).

Sin embargo, la tasa de muertes en los primeros 9 meses posteriores a la aleatorización fue mayor en el grupo de ide-cel (45/254; 18%) que en el grupo de comparación con atención estándar (15/132; 11%) en el grupo ITT. población, dijo el personal de la FDA. En la población del análisis de seguridad, la tasa de muertes por eventos adversos que ocurrieron dentro de los 90 días posteriores al inicio del tratamiento fue del 2,7 % en el grupo de ide-cel y del 1,6 % en el grupo del régimen estándar.

En última instancia, ODAC pareció más impresionado por los datos que indicaban el beneficio potencial, medido como supervivencia libre de progresión (SSP), de los dos medicamentos bajo revisión, que preocupados por las cuestiones sobre muertes prematuras planteadas por el personal de la FDA.

El panelista Jorge J. Nieva, MD, de la Universidad del Sur de California, dijo que los medicamentos CAR-T pueden presentar otro caso de “riesgo anticipado”, como se ha observado en otros tratamientos para procedimientos médicos graves, como los trasplantes alogénicos y las cirugías torácicas. .

En respuesta, el Dr. Robert Sokolic, jefe de la rama de hematología maligna de la FDA, respondió que los datos planteaban preocupaciones que, de hecho, le recordaban estos procedimientos.

“Soy un médico especialista en trasplantes de médula ósea. Y eso es exactamente lo que dije cuando vi estas curvas. Parece una curva de trasplante alogénico”, dijo el Dr. Sokolic.

Pero hay una diferencia importante entre ese procedimiento y CAR-T en el contexto que se está considerando en la reunión de ODAC, dijo.

Con el trasplante alogénico, los médicos “orientan a los pacientes. Les pedimos que acepten una carga inicial de mayor mortalidad, porque sabemos que en el futuro, en general, hay un beneficio en la supervivencia”, dijo el Dr. Sokolic.

Por el contrario, el criterio de valoración principal en los estudios clave para la expansión de los fármacos CAR-T fue la supervivencia libre de progresión (SSP), siendo la supervivencia general el segundo criterio de valoración. El personal de la FDA señaló en documentos informativos cómo la supervivencia general, el estándar de oro en la investigación, ofrece respuestas mucho más confiables para pacientes y médicos al evaluar los tratamientos.

En el intercambio con el Dr. Nieva, el Dr. Sokolic señaló que hay mucha menos certeza de beneficio en este momento cuando se pide a los pacientes que consideren CAR-T en una etapa más temprana de la progresión del MM, especialmente dadas las preocupaciones de seguridad.

“Sabemos que la SSP tiene beneficios. Sabemos que existe un problema de seguridad”, dijo el Dr. Sokolic. “Eso no se equilibra con un equilibrio de supervivencia general al final. Puede que sea cuando los datos estén más maduros, pero aún no está ahí”.

Describir los riesgos para los pacientes

Los panelistas de ODAC también enfatizaron la necesidad de ayudar a los pacientes a comprender lo que se sabe (y lo que aún no se sabe) sobre estas terapias CAR-T. Será un gran desafío para los pacientes comprender e interpretar los datos de estudios clave sobre estos medicamentos, dijo la panelista de ODAC Susan Lattimore, RN, de la Oregon Health & Science University. Sugirió que la FDA busque un etiquetado que sea “abiertamente transparente” y utilice términos sencillos para describir los riesgos y beneficios potenciales.

En sus presentaciones ante la FDA y ODAC, J&J señaló que la pandemia de COVID ha afectado las pruebas y que la tasa de muertes cambia con el tiempo para ser mayor en el grupo de comparación.

En su documento informativo para la reunión, BMS enfatizó que la mayoría de los pacientes del grupo de ide-cel que murieron en los primeros 6 meses de su ensayo no recibieron el fármaco del estudio. Hubo nueve muertes en el grupo del régimen estándar, o el 6,8% del grupo, en comparación con 30, o el 11,8% en el grupo ide-cel.

En el grupo de ide-cel, la mayoría de las muertes tempranas (17/30; 56,7%) ocurrieron en pacientes que nunca recibieron tratamiento con ide-cel, y 13 de esos 17 murieron por progresión de la enfermedad, dijo la compañía en su documento informativo. La tasa de muerte temprana entre los pacientes que recibieron el tratamiento asignado del estudio fue similar entre los brazos (5,1% en el brazo de ide-cel frente a 6,8% en el brazo del régimen estándar), dijo la compañía.

En la sesión informativa para el personal, la FDA dijo que la mediana de SSP fue de 13,3 meses en el grupo de ide-cel, en comparación con 4,4 meses en el grupo de atención estándar (SOC). Pero hubo un “aumento claro y persistente de la mortalidad” en el grupo de ide-cel, en comparación con el brazo del régimen estándar, con mayores tasas de muerte hasta los nueve meses. Además, la desventaja de la supervivencia general persistió hasta 15 meses después de la aleatorización, cuando las curvas de supervivencia finalmente se cruzaron, dijo el personal de la FDA en su presentación del 15 de marzo.

El presidente de ODAC, Ravi A. Madan, MD, del Instituto Nacional del Cáncer, estuvo entre los panelistas que votaron “no” en la pregunta ide-cel. Dijo que el perfil riesgo-beneficio del fármaco no parece favorable en este momento para ampliar su uso.

“Hay mucho optimismo acerca de adelantar estas terapias en los estados patológicos del mieloma múltiple”, dijo el Dr. Madan, calificando los datos de PFS como “bastante notables”.

“Pero para mí, estos datos en este nivel de madurez realmente no proporcionaron evidencia convincente de que ide-cel tuviera anteriormente una evaluación favorable de riesgo-beneficio en una indicación propuesta”.

El panelista de ODAC, Christopher H. Lieu, MD, de la Universidad de Colorado, dijo que le costó decidir cómo votar sobre la cuestión ide-cel y al final votó sí.

Dijo que la respuesta al tratamiento no parece ser tan duradera como se esperaba, considerando la carga significativa que la terapia CAR-T impone a los pacientes. Sin embargo, los datos de PFS sugieren que ide-cel podría ofrecer a los pacientes con RRMM la oportunidad de disfrutar de periodos significativos sin tratamiento con una mejora asociada en la calidad de vida.

“Creo que el perfil riesgo-beneficio es favorable para esta población en su conjunto”, afirmó. “Pero es un margen más estrecho de lo que creo que nos gustaría y los pacientes necesitarán tener discusiones profundas sobre los riesgos y beneficios y equilibrarlos con los posibles beneficios con su proveedor”.

Este artículo apareció originalmente en MDedge.comparte de la Red de Profesionales de Medscape.