Por qué un nuevo tratamiento inhalable para el cáncer de pulmón es tan prometedor

Células en el cuerpo humano. charlar entre ellos todo el tiempo. Una de las principales formas en que se comunican es mediante la liberación de pequeñas esferas llamadas exosomas. Estos transportan grasas, proteínas y material genético que ayudan a regular todo, desde el embarazo y Respuestas inmunes a la salud del corazón y Función del riñón.

Ahora, un nuevo estudio de la Universidad de Columbia en Nanotecnología de la naturaleza demostró que estas “nanoburbujas” pueden administrar una potente inmunoterapia directamente a tumores de cáncer de pulmón difíciles de tratar mediante inhalación.

“Los exosomas funcionan como mensajes de texto entre células, enviando y recibiendo información”, dijo el investigador principal. Ke Cheng, PhD, profesor de ingeniería biomédica en Columbia. “La importancia de este estudio es que los exosomas pueden llevar un tratamiento basado en ARNm a las células de cáncer de pulmón localmente, a diferencia de la quimioterapia sistémica que puede tener efectos secundarios en todo el cuerpo. Y la inhalación es totalmente no invasiva. No se necesita una enfermera para usar una vía intravenosa. aguja para perforar tu piel.”

Cheng espera que se pueda realizar un ensayo en humanos dentro de cinco años. Por ahora, su estudio está atrayendo la atención porque marca un avance en tres áreas de intenso interés tanto para investigadores como para empresas de biotecnología: usos terapéuticos de exosomas, tratamientos inhalables para afecciones pulmonares y la administración segura de la poderosa interleucina-12 (IL-12). ) inmunoterapia.

Dentro del estudio

Cheng, que ha estado desarrollando terapias con exosomas y células madre durante más de 15 años, y su equipo de laboratorio se centraron en el cáncer de pulmón porque la enfermedad, a menudo detectada en etapas posteriores, “tiene una enorme tasa de mortalidad”, dijo. “Las terapias no han sido óptimas y dejan el órgano muy dañado”.

Quería explorar nuevas alternativas a los tratamientos sistémicos. La mayoría se administra por vía intravenosa, pero Cheng cree que los exosomas, también llamados vesículas extracelulares (EV), podrían cambiar eso.

“Una de las ventajas de los exosomas es que son secretados naturalmente por el cuerpo o por células cultivadas”, señaló. “Tienen baja toxicidad y múltiples formas de hacer llegar su mensaje a las células”.

Los científicos tomaron prestado un enfoque que captó la atención del público durante la pandemia: utilizar ARN mensajero, que dirige a las células a producir proteínas para tareas, incluido el refuerzo de la respuesta inmune.

La IL-12 se ha mostrado prometedora contra el cáncer durante décadas, pero los primeros ensayos en humanos provocaron efectos secundarios graves y varias muertes. Los investigadores ahora están probando nuevos métodos de administración que se dirigen a las células tumorales sin afectar el tejido sano. El equipo de Cheng adoptó un nuevo enfoque: insertó ARNm de IL-12 en exosomas.

Uno de los objetivos del estudio fue comparar la eficacia de los exosomas inhalados frente a los liposomas inhalados, gotitas de grasa diseñadas que también se están investigando como portadores de fármacos. La pregunta del equipo: ¿Cuál funcionaría mejor para introducir IL-12 en los pulmones para afectar el cáncer, sin provocar efectos secundarios?

Después de que los ratones de laboratorio inhalaran las partículas por la nariz, los investigadores descubrieron que los exosomas entregaban más ARNm a las células cancerosas de los pulmones y combatían el cáncer de pulmón con pocos efectos secundarios. Tres días después del tratamiento, los investigadores observaron una afluencia de células T que combaten el cáncer dentro de los tumores, con niveles más altos para el tratamiento basado en exosomas. Además, los exosomas produjeron más células asesinas naturales que destruyen el cáncer y más monocitos, un signo de activación del sistema inmunológico.

Los investigadores también descubrieron que el tratamiento actuaba como una vacuna, entrenando al sistema inmunológico para combatir los cánceres recién introducidos. Poco del fármaco administrado por el exosoma escapó al torrente sanguíneo y el estudio encontró efectos secundarios mínimos. La inhalación no afectó la respiración normal, añadió Cheng.

El uso de exosomas inhalados en el estudio lo hace significativo, afirmó Raghu Kalluri, MD, PhD, profesor y presidente del Departamento de Biología del Cáncer del MD Anderson Cancer Center. “Este es un estudio interesante que explora la administración inhalable de vehículos eléctricos diseñados para el tratamiento del cáncer de pulmón y ofrece información sobre la administración enfocada de medicamentos basados ​​en vehículos eléctricos… con implicaciones para enfermedades más allá del cáncer”, dijo. Kalluri también es un investigador de exosomas.

Nuevas fronteras

Una vez visto como un “fenómeno biológico peculiar” o solo basura celularlos exosomas son ahora objeto de intensa investigación médica por su potencial como portadores de drogascomo tratamientos por derecho propio para todo, desde curación de heridas y neumonía hasta ataques cardíacos y trastornos intestinales, y tan mensurables marcadores biológicos eso podría conducir a nuevas pruebas para detectar cáncer y otras afecciones. Una prueba de cáncer de próstata basada en exosomas, la Prueba de próstata ExoDxya está en el mercado.

La explosión de la investigación sobre exosomas (el número de estudios publicados ha pasado de unos pocos a principios de los años 1980 a más de 9000 – destaca un enfoque particular en el cáncer. Según un artículo de 2021 en Anales de oncología, los ensayos clínicos de exosomas en tratamientos y pruebas contra el cáncer superan con creces los de la diabetes, las enfermedades cardíacas o las afecciones neurológicas. Actualmente, se han completado, están en marcha o están buscando participantes 52 ensayos clínicos que utilizan exosomas en el diagnóstico o tratamiento del cáncer, según Clinicaltrials.gov.

El enfoque de Cheng también podría usarse para administrar otros medicamentos a los pulmones y otros órganos mediante inhalación. “Estamos probando la inhalación para un tipo diferente de enfermedad pulmonar, la lesión pulmonar aguda”, dijo Cheng. Otros objetivos potenciales incluyen trastornos pulmonares como la hipertensión pulmonar. Los exosomas inhalados podrían llegar al cerebro a través del bulbo olfatorio o al corazón, ya que recibe sangre oxigenada de los pulmones.

Respirar en medicina

Hasta ahora, los tratamientos inhalables contra el cáncer no están disponibles fuera de los estudios de investigación en los Estados Unidos o Europa, dijo Remi Rosiere, PhD, profesor de la Universidad libre de Bruselas en Bruselas, Bélgica, y director científico de InhaTarget Therapeutics, una empresa que desarrolla su Tratamientos inhalados propios para enfermedades respiratorias graves. “Los oncólogos están muy interesados”, afirmó. “Si concentra el medicamento en el sitio del tumor, puede evitar su distribución al cuerpo”.

Las primeras investigaciones sobre la quimioterapia inhalable comenzaron en la década de 1960, pero no tuvieron éxito porque los equipos de respiración dispersaban medicamentos tóxicos contra el cáncer en el aire o solo administraban pequeñas cantidades a los pulmones, dijo.

Las nuevas técnicas de entrega apuntan a cambiar eso. La compañía de Rosiere está iniciando una prueba en humanos de un inhalador de polvo seco con el medicamento de quimioterapia cisplatino para el cáncer de pulmón. También está en proyecto un tratamiento de inmunoterapia para el cáncer de pulmón insertado en nanopartículas de lípidos, que son pequeñas partículas de grasa similares a los liposomas.

Dijo que el estudio de Cheng muestra las ventajas de enviar exosomas. “Los datos son muy convincentes”, dijo Rosier sobre el estudio. “Los exosomas tienen un buen perfil de seguridad y pueden permanecer en el pulmón durante bastante tiempo. Esto prolonga la exposición al fármaco para una mayor eficacia, sin causar toxicidades”.

Pasar de un estudio con ratones a un ensayo en humanos llevará tiempo. “Hay que entender que se trata de una etapa muy temprana”, añadió Rosiere. “Habrá muchos desafíos que superar”.

Una es puramente práctica: si el medicamento se acerca a los ensayos en humanos, dijo, los reguladores se preguntarán si los exosomas se pueden producir en grandes cantidades para satisfacer la enorme demanda de nuevos tratamientos para el cáncer de pulmón. “El cáncer de pulmón es el cáncer mortal número uno en el mundo”, afirmó Rosiere.

Una nueva ruta para un tratamiento ‘poderoso’ contra el cáncer

Mientras tanto, el estudio de la Universidad de Columbia demostró que los exosomas inhalables son un método único de administración de IL-12 y podrían ayudar a resolver un problema importante que ha afectado a este prometedor tratamiento contra el cáncer durante décadas.

Llamado “uno de los agentes de inmunoterapia más potentes jamás descubiertos” en 2022 revisión de literaturaIL-12 mostró efectos secundarios graves que estancaron investigación en la década de 1980 , lo que provocó una búsqueda continua de nuevos métodos de entrega que continúa en la actualidad. En 2022 y 2023, las grandes empresas farmacéuticas, incluidas AstraZenca, Modernoy Squib de Bristol Myers redujeron su participación en la investigación del tratamiento de IL-12, dejando el campo abierto a empresas de biotecnología más pequeñas que trabajan en un variedad de enfoques de administración de medicamentos eso podría hacer que la IL-12 sea segura y eficaz en humanos.

Éstas incluyen inyectando directamente en los tumores, encerrándolo en varios tipos de partículas, enmascarar la droga por lo que se activa sólo en las células cancerosas, y usando ARNm de IL-12que esencialmente convierte las células tumorales en fábricas productoras de IL-12. Otro fármaco de ARNm de IL-12de Krystal Biotech, con sede en Pittsburgh, recibió una designación acelerada de la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. en febrero de 2024 para un tratamiento contra el cáncer de pulmón inhalado que empaqueta ARNm para IL-12 e IL-2. dentro de un virus diseñado.

Y, por supuesto, está el tratamiento inhalable de Cheng, que culmina décadas de trabajo en tres campos florecientes.