Los cánceres de mama con mutaciones en HER2 responden al fármaco neratinib, pero las respuestas son variables y, a menudo, no duraderas. Buscando comprender mejor la causa subyacente de esta variación, un equipo dirigido por investigadores del Baylor College of Medicine investigó si las diferentes mutaciones de HER2 generaban diferentes respuestas a la terapia. Pudieron identificar una mutación que confería resistencia terapéutica y promovía el comportamiento metastásico.
Es importante destacar que también demostraron que el fármaco poziotinib, que ya está aprobado para otros tipos de cáncer, redujo el crecimiento tumoral y la metástasis multiorgánica en pruebas de laboratorio y modelos animales. Estos hallazgos respaldan la realización de ensayos clínicos futuros para evaluar el valor de poziotinib para tratar el cáncer de mama metastásico provocado por la mutación HER2 en pacientes. El estudio aparece en Investigación sobre el cánceruna revista de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer.
“En este estudio nos centramos en dos tipos de cáncer de mama, el cáncer de mama ductal y el cáncer de mama lobulillar, que está poco estudiado en comparación con el cáncer de mama ductal”, dijo el autor principal, el Dr. Shyam M. Kavuri, profesor asistente en Lester and Sue Smith Breast de Baylor. Centro y el Departamento de Medicina. “Más del 20% de las pacientes con estos tipos de cáncer de mama desarrollan una forma metastásica o invasiva de la enfermedad, para la cual no existe un tratamiento actual”.
Los investigadores analizaron estudios que secuenciaron los genes de los cánceres de mama ductales y lobulillares humanos, y observaron específicamente las mutaciones en el gen HER2. Descubrieron que la mutación HER2 L755S era más común entre pacientes con cáncer de mama lobulillar metastásico que en pacientes con cáncer de mama ductal.
Además, las pacientes con alteraciones de HER2 L755 tenían una supervivencia general significativamente reducida en comparación con las que tenían la forma natural o no mutada de HER2, lo que sugiere que las alteraciones recurrentes de L755 están asociadas con la forma más agresiva de cáncer de mama lobulillar.
“Por otro lado, no detectamos ninguna diferencia de supervivencia general en el cáncer de mama ductal con mutaciones HER2, lo que sugiere una diferencia importante entre la forma lobulillar y ductal con implicaciones clínicas críticas”, dijo Kavuri, miembro del Dan L Duncan Centro Oncológico Integral en Baylor.
Para observar más de cerca cómo esta mutación HER2 influyó en el comportamiento del cáncer, los investigadores realizaron experimentos de laboratorio en los que se introdujo el gen HER2 L755S en las células. Luego, trataron las células modificadas con medicamentos aprobados para tratar el cáncer humano. “Descubrimos que tener la mutación HER2 L755S confirió a las células resistencia a los tratamientos, incluido el neratinib, las células continuaron creciendo”, dijo el Dr. Rashi Kalra, primer autor del estudio e investigador asociado postdoctoral en el laboratorio de Kavuri. “Cuando las células tumorales humanas que portaban esta mutación se cultivaron en modelos animales, desarrollaron metástasis con más frecuencia que las células que no portaban esta mutación”.
Los hallazgos sugieren que la mutación HER2 L755S juega un papel en la agresividad del cáncer de mama lobulillar observado en la clínica.
La búsqueda de un mejor tratamiento
Kavuri y sus colegas dieron un paso más en la búsqueda de medicamentos que pudieran tratar mejor el cáncer que presenta la mutación HER2 L755S.
“De todos los medicamentos que probamos, el poziotinib pudo inhibir por completo tanto el crecimiento tumoral como la metástasis en nuestros modelos experimentales”, dijo Kavuri.
“Estamos entusiasmados con nuestros hallazgos”, dijo la coautora, la Dra. Bora Lim, profesora asociada de oncología y medicina en Baylor y directora de investigación traslacional en el Centro Oncológico Integral Dan L Duncan de Baylor. “Poziotinib ofrece la posibilidad de una opción de tratamiento más eficaz para el cáncer de mama metastásico mutante HER2. Estamos trabajando activamente en el desarrollo de un ensayo clínico de fase II para determinar el valor de este fármaco en el tratamiento de pacientes con esta enfermedad devastadora”.
Otros colaboradores de este trabajo incluyen a Ching Hui Chen, Junkai Wang, Ahmad Bin Salam, Lacey E. Dobrolecki, Alaina Lewis, Christina Sallas, Clayton C. Yates, Carolina Gutierrez, Balasubramanyam Karanam, Meenakshi Anurag y Matthew J. Ellis. Los autores están afiliados a Baylor College of Medicine o Tuskegee University.
Este estudio fue financiado por Susan G. Komen (subvención CCR16380599) y el Departamento de Defensa (subvenciones W81XWH-18-1-0040 y W81XWH-18-1-0084), subvención Susan G. Komen Promise PG12220321, Instituto de Investigación y Prevención del Cáncer de Texas (CPRIT) Reclutamiento de Investigadores Establecidos adjudicación RR140033 y concesión SPORE P50CA186784-06. El apoyo adicional fue proporcionado por P30 Cancer Center Support Grant NCI-CA125123, CPRIT Core Facilities Support Grant RP170691, NIH grant 1R41CA257110-0 y DOD/PCRP PC190741.
Fuente de la historia:
Materiales proporcionados por Facultad de Medicina de Baylor. . . . Original escrito por Anna Maria Rodriguez, Ph.D. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.