El tratamiento con el inhibidor directo del factor Xa edoxabán (Lixiana) dio como resultado tasas bajas de hemorragia y tromboembolismo (TE) clínicamente relevantes en comparación con los anticoagulantes estándar (SOC) en niños con enfermedades cardíacas que requieren tromboprofilaxis, en la fase 3 ENNOBLE-ATE prueba.
Entre 167 niños en la cohorte modificada por intención de tratar, hubo un evento hemorrágico adjudicado clínicamente relevante en el grupo de edoxabán a los 15 días (epistaxis) y uno en el grupo SOC a los 54 días (hematoquecia).
No hubo eventos de TE adjudicados con edoxabán y uno con SOC (tanto trombosis venosa profunda como embolia pulmonar).
Entre 147 niños tratados en una fase de extensión de edoxabán de 9 meses, hubo 1 evento hemorrágico clínicamente relevante (0,7 %; una hemorragia abdominal debido a una laceración hepática relacionada con una lesión traumática) y 4 ET (2,8 %; 2 accidentes cerebrovasculares y 2 trombosis arteriales coronarias y/o infartos de miocardio).
Después de bloquear la base de datos de adjudicación, el presidente del comité de eventos clínicos revisó más a fondo un accidente cerebrovascular hemorrágico primario adjudicado como TE y determinó que cumplía con los criterios para un evento de hemorragia importante. Si se incluye esta determinación, hubo 2 (1,4%) eventos de seguridad y 3 (2,1%) de eficacia durante el período de extensión.
“En general, los hallazgos del estudio respaldan la afirmación de que el edoxabán es una alternativa apropiada y tal vez atractiva a los anticoagulantes SOC (heparinas de bajo peso molecular y antagonistas de la vitamina K) en estos pacientes pediátricos”, Michael A. Portman, MD, Instituto de Investigación Infantil de Seattle, Universidad de Washington, y sus colegas concluyen.
La tromboprofilaxis es especialmente desafiante en los niños, señalan, porque la aspirina ha demostrado una eficacia subóptima en grupos con mayor riesgo de TE, la heparina de bajo peso molecular (HBPM) requiere inyecciones dos veces al día y los antagonistas de la vitamina K (AVK) tienen un inicio de acción retardado, estrecho índice terapéutico, múltiples interacciones con alimentos y medicamentos, y requiere un control frecuente de la sangre.
El edoxabán se administra una vez al día, mientras que la dosis pediátrica aprobada para otros anticoagulantes orales directos (DOAC) varía de dos a tres veces al día, anotó.
ENNOBLE-ATE es el primer estudio publicado que compara un DOAC con la anticoagulación SOC para la tromboprofilaxis primaria o secundaria en niños con enfermedad cardíaca, informan los autores.
Los DOAC dabigatrán (Pradaxa) y rivaroxabán (Xarelto) se encontraron previamente no inferiores a los anticoagulantes estándar en cuanto a eficacia en el tratamiento de la tromboembolia venosa aguda y en la tromboprofilaxis en el ensayo DIVERSITY de 2021 y el ensayo EINSTEIN-Jr de 2019, respectivamente.
Para poner los presentes hallazgos en contexto, la tasa de hemorragia clínicamente relevante fue del 0,9 % en el presente ensayo, del 3 % en EINSTEIN-Jr y del 1 % en DIVERSTY para los grupos de tratamiento farmacológico durante períodos similares de tratamiento principal de 3 meses, informó Portman.
Los resultados de ENNOBLE-ATE se publicaron en línea el 31 de octubre en el Revista del Colegio Americano de Cardiología y se presentará el 6 de noviembre en una destacada sesión de premios de investigación en cardiología pediátrica en las próximas Sesiones Científicas 2022 de la American Heart Association (AHA).
El estudio multinacional incluyó a 168 niños (> 38 semanas a < 18 años de edad) con enfermedades cardíacas que estaban en riesgo de complicaciones de TE y requerían al menos 3 meses de profilaxis anticoagulante. Fueron asignados aleatoriamente 2:1 a edoxabán oral una vez al día o anticoagulación SOC durante 3 meses con la opción de continuar con una extensión de edoxabán de etiqueta abierta hasta 9 meses adicionales.
En el grupo SOC, 3 pacientes recibieron HBPM dos veces al día y 47 pacientes recibieron tratamiento con AVK con un tiempo medio en rango terapéutico del 45 %. La adherencia al edoxabán (que recibió del 80 % al 120 % de las dosis prescritas) fue del 94 % en el estudio principal, pero se redujo al 55 % en la fase de extensión, lo que, según los autores, probablemente se deba a que parte del estudio se realizó durante la pandemia de COVID-19.
Durante el período de tratamiento principal, se produjeron eventos adversos emergentes del tratamiento en 51 pacientes (47 %) en el grupo de edoxabán y en 24 pacientes (41 %) en el grupo de anticoagulación SOC.
Cinco pacientes (2,6 %) en el grupo de edoxabán y 3 pacientes (5,2 %) en el grupo SOC experimentaron eventos adversos graves, ninguno considerado relacionado con la intervención del estudio.
No hubo muertes durante el período de tratamiento principal y 2 muertes en el período de extensión; uno atribuido a la progresión de la enfermedad cardíaca y el otro al desarrollo de un accidente cerebrovascular hemorrágico fatal, mientras que el edoxabán se suspendió debido a una enfermedad hemolítica adquirida no atribuida al tratamiento farmacológico.
“Un hito importante”
“El diseño y la implementación del estudio representan un hito importante en el estudio de la tromboprofilaxis en niños con enfermedades cardíacas”, dice Nadine Choueiter, MD, cardióloga pediátrica del Children’s Hospital at Montefiore, Bronx, Nueva York, en un editorial adjunto.
No es sorprendente que el 44 % de los pacientes con cardiopatía congénita tenían antecedentes de un procedimiento de Fontan y el 33 % de los que tenían cardiopatía adquirida tenían antecedentes de la enfermedad de Kawasaki, de los cuales dos tercios tenían aneurismas gigantes de las arterias coronarias, dijo. “Esto representa la base de derivación de los grandes centros participantes y se suma a la fuerza del estudio, ya que esta población está en riesgo de trombosis arterial a diferencia de la trombosis venosa que se observa a menudo en los estudios generales de trombosis pediátrica”.
Choueiter dijo que hay mucho que aprender, sin embargo, sobre la absorción y la seguridad del edoxabán en niños menores de 2 años con enfermedad cardiaca, ya que representan menos del 10 % del grupo de edoxabán.
Una consideración importante que podría afectar la adherencia a largo plazo a los DOAC, especialmente en las adolescentes, es el sangrado menstrual abundante que se observa en las mujeres que toman apixabán o edoxabán en comparación con los AVK, agregó. Por el contrario, se ha observado una reducción del riesgo de hemorragia uterina con dabigatrán frente a AVK.
“En resumen, este estudio proporciona evidencia inicial emocionante y crucial para informar el uso práctico de edoxabán y ACOD en niños con enfermedades cardíacas”, concluyó Choueiter. “Sin embargo, no está diseñado ni potenciado para probar la superioridad o inferioridad de edoxabán en comparación con los anticoagulantes. La investigación de la trombosis pediátrica sigue siendo un desafío y la principal limitación de este estudio es la rareza de los resultados primarios y secundarios, aunque bien definidos”.
J Am Coll Cardiol. Publicado en línea el 31 de octubre de 2022. Resumen, Editorial
American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2022. Sesión 316. Se presentará el 6 de noviembre de 2022.
El ensayo fue financiado por Daiichi Sankyo. Portman, Jacobs, Berger, Newburger y Goldenberg formaron parte del comité directivo del estudio de Daiichi Sankyo. Dugal y Grosso y Ben Tao son empleados de Daiichi Sankyo . Choueiter informa que no tiene ningún conflicto de interés económico pertinente.
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