El inhibidor de RET selpercatinib (Retevmo) mostró actividad clínica en casi la mitad de los pacientes con cánceres no pulmonares / no tiroideos asociados con DERECHO fusiones de genes, según un análisis de subgrupos de un ensayo aleatorizado.
Las respuestas objetivas ocurrieron en 15 de 32 (47%) pacientes con DERECHO Tumores de fusión positiva que representan nueve tipos diferentes de cáncer. Las respuestas (dos completas) ocurrieron en cánceres de colon, páncreas, carcinoide, intestino delgado, salival, mama y ovario, así como xantogranuloma y sarcoma. Otros diez pacientes tuvieron enfermedad estable durante al menos 16 semanas, lo que resultó en una tasa de control de la enfermedad (respuesta más enfermedad estable) del 72%.
La duración media de la respuesta aún no se había alcanzado después de una mediana de seguimiento de 13 meses, pero 11 (73%) respuestas estaban en curso al momento del corte de los datos, informó Vivek Subbiah, MD, del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas en Houston. durante la reunión virtual de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (AACR).
“DERECHO las fusiones en tumores distintos del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y el cáncer de tiroides son poco comunes pero potencialmente procesables “, concluyó Subbiah.” Selpercatinib demuestra una actividad prometedora en una variedad de DERECHO tumores sólidos avanzados con fusión positiva, incluidas múltiples neoplasias malignas gastrointestinales refractarias al tratamiento. Selpercatinib es bien tolerado en estos pacientes, con un perfil de seguridad consistente con la población general de pacientes de seguridad “.
“El perfil genómico de base amplia es esencial para identificar impulsores oncogénicos procesables, incluidos DERECHO fusiones “, añadió.
DERECHO las fusiones ocurren en 2% de NSCLC y 10% a 20% de cánceres de tiroides. Son eventos más raros pero recurrentes en muchos otros tipos de cáncer, dijo Subbiah. El ensayo LIBRETTO-001 evaluó selpercatinib en 479 pacientes con pretratamiento avanzado DERECHO cáncer de fusión positiva, principalmente NSCLC (n = 356), pero también de tiroides (n = 47) y muchos otros tipos de cáncer (n = 38). El ensayo proporcionó la base para la aprobación de selpercatinib por la FDA para el CPCNP y el cáncer de tiroides asociado con DERECHO fusiones de genes.
Como se informó anteriormente, selpercatinib como agente único produjo respuestas objetivas en el 64% de los pacientes con CPCNP pretratado y en el 85% de los que no habían recibido tratamiento previo. En la cohorte de cáncer de tiroides de LIBRETTO-001, la tasa de respuesta general fue del 79% en los pacientes que recibieron un tratamiento previo intenso y del 100% en los que recibieron selpercatinib como terapia inicial.
La relevancia terapéutica de DERECHO las fusiones fuera del NSCLC y el cáncer de tiroides seguían sin estar claras, anotó Subbiah. El pequeño subgrupo no pulmonar / no tiroideo de LIBRETTO-001 brindó la oportunidad de evaluar el problema. De los 38 pacientes del subgrupo, 32 tenían datos completos.
Los tipos de cáncer más comunes representados en el subgrupo fueron de páncreas (28,1%); colon (28,1%); y de mama, salival, sarcoma y primario desconocido (6,3% cada uno). Los pacientes tenían una edad media de 48 años y un historial de tratamiento sistémico de dos líneas anteriores (incluida la quimioterapia en 27 de 32). Tres pacientes no habían recibido tratamiento sistémico previo. Los socios de fusión más comunes fueron NCOA4 (41%), CCDC6 (16%) y KIF5B (9%).
Las respuestas objetivas y la enfermedad estable se produjeron en una amplia gama de socios de fusión, así como en los tipos de tumores, anotó Subbiah. Cinco pacientes tuvieron enfermedad progresiva como mejor respuesta.
El tiempo medio de respuesta fue de 1,9 meses y la duración de la respuesta varió de 2 a 33 meses.
No surgieron señales de seguridad nuevas o inesperadas en el subgrupo no pulmonar / no tiroideo, dijo Subbiah. Los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) más comunes (≥20 de los pacientes) fueron sequedad de boca, diarrea, hipertensión, aumento de las enzimas hepáticas (ALT y AST), fatiga, náuseas y dolor abdominal. Ningún paciente de la cohorte interrumpió el tratamiento debido a TEAE.
Los investigadores de LIBRETTO-001 continúan inscribiendo pacientes con DERECHO cánceres no pulmonares positivos para fusión.
AACR invitó al comentarista Ezra Cohen, MD, del Centro de Cáncer Moores de la Universidad de California en San Diego, que se centró en las “reglas de la terapia dirigida” al resumir sus impresiones de los estudios informados por Subbiah y otros durante la misma sesión. Para garantizar un uso y beneficio óptimos de la terapia dirigida, el perfil molecular de los cánceres debe estar disponible y aplicarse universalmente. Los inhibidores selectivos parecen tener una mayor actividad en comparación con los agentes “promiscuos” multidirigidos.
La resistencia surge inevitablemente, continuó. El modelado preclínico puede proporcionar respuestas que facilitarán el desarrollo de enfoques proactivos para la resistencia al tratamiento.
Los perfiles de toxicidad son únicos para cada clase de agentes específicos, lo que hace que la educación de los proveedores sea un tema crítico para limitar y manejar la toxicidad, concluyó.
Última actualización 21 de mayo de 2021
Divulgaciones
El estudio LIBRETTO-001 fue apoyado por Loxo Oncology y Eli Lilly.
Subbiah reveló relaciones con Loxo Oncology / Eli Lilly, Novartis, Bayer, Berg Health, Incyte, Fujifilm, Pharmamar, D3, Pfizer, MultiVir, Amgen, AbbVie, Alfasigma, Agensys, Boston Biomedical, Idera Pharma, Inhibrx, Exelixis, Blueprint Medicines, MedImmune, Altum, Dragonfly Therapeutics, Takeda, Turning Point Therapeutics, Boston Pharmaceuticals, Helsinn, R-Pharm US y QED Pharma.
Cohen reveló relaciones con ALX Oncology, Ascendis Pharma, Bayer, BioLineRx, Bristol Myers Squibb, Debiopharm, Dynavax Technologies, Merck KGaA, Merck & Co., Regeneron, Sanofi y Kinnate Biopharma.
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