NUEVA ORLEANS. La eficacia y la seguridad de los inhibidores de la Janus quinasa (JAK) para el crecimiento del cabello en adultos con alopecia areata se vieron reforzadas por los nuevos resultados de los ensayos clínicos de dos medicamentos presentados en una sesión de investigación de última hora en la reunión anual de la Academia Estadounidense de Dermatología (DAA).
Según los estudios de fase 3 que documentan un fuerte crecimiento del cabello en aproximadamente un tercio de los pacientes, el deuruxolitinib (CTP-543), un inhibidor de las enzimas JAK1 y JAK2, tiene el potencial de convertirse en el segundo inhibidor de JAK disponible para el tratamiento de la alopecia areata. Si se aprueba, se unirá a baricitinib (Olumiant), que recibió la aprobación de EE. UU. hace casi un año.
Dr. Brett Rey
En su charla sobre THRIVE-AA2, un ensayo de fase 3 del medicamento en investigación deuruxolitinib, el investigador principal, Brett A. King, MD, PhD, mostró varias fotos de antes y después y dijo: “Las fotos cuentan toda la historia. Es por eso que hay tanto entusiasmo por estos medicamentos”.
THRIVE-AA2 fue el segundo de dos estudios de fase 3 de deuruxolitinib. King fue investigador principal de ambos ensayos fundamentales, llamados THRIVE-AA1 y THRIVE AA-2. Calificó los resultados de los dos ensayos THRIVE como “comparables”.
King también fue investigador principal de los ensayos con baricitinib, llamados BRAVE-AA1 y BRAVE AA-2, que se publicaron en mayo pasado en la Revista de medicina de Nueva Inglaterra. Los ensayos para ambos fármacos tenían diseños y criterios de valoración similares.
Deuruxolitinib y los estudios Thrive
En el ensayo THRIVE-AA2, se inscribieron 517 pacientes adultos con alopecia areata de moderada a grave, definida como una puntuación SALT (Herramienta de gravedad de la alopecia) de ≥ 50 %, lo que significa una pérdida de cabello de al menos el 50 %. Al igual que THRIVE-AA1, los pacientes participaron en centros de tratamiento en América del Norte y Europa. Alrededor de dos tercios eran mujeres. La edad media fue de 39 años. La mayoría de los pacientes tenían pérdida de cabello completa o casi completa al inicio del estudio.
“Muchos de estos pacientes son los que históricamente hemos caracterizado por tener alopecia total o universal”, dijo King.
Los pacientes participantes fueron asignados aleatoriamente a 8 mg de deuruxolitinib dos veces al día (BID), 12 mg de deuruxolitinib dos veces al día o placebo. El criterio principal de valoración fue una puntuación SALT de ≤ 20 % en la semana 24.
A las 24 semanas, casi ningún paciente en el grupo de placebo (1 %) frente al 33 % y el 38 % en los grupos de 8 mg y 12 mg dos veces al día, respectivamente, alcanzó el criterio principal de valoración. Cada grupo de tratamiento activo fue altamente significativo frente al placebo.
De los que respondieron, la mayoría logró un crecimiento completo o casi completo del cabello según lo definido por una puntuación SALT de ≤ 10 %, informó King.
Según un gráfico que mostró un ascenso relativamente pronunciado durante todo el período de estudio de 24 semanas, el deuruxolitinib “tuvo un inicio de acción realmente rápido”, dijo King. En la semana 8, que fue el momento de la primera evaluación, ambas dosis de deuruxolitinib fueron superiores al placebo.
La mayoría de los pacientes tenían una pérdida completa o significativa de las cejas y las pestañas al inicio del estudio, pero más de dos tercios de estos pacientes habían vuelto a crecer en la semana 24, dijo King. Nuevamente, no se observó un nuevo crecimiento significativo en el brazo de placebo.
En los resultados informados por los pacientes sobre la satisfacción del cabello (SPRO), más de la mitad de los pacientes que recibieron ambas dosis informaron estar satisfechos o muy satisfechos con la mejora cuando se evaluaron a las 24 semanas.
“La satisfacción del paciente superó lo que uno esperaría al observar las puntuaciones SALT, pero muchos sujetos estaban al borde del punto final primario, con puntuaciones SALT de 21, 25 o 30”, dijo King.
Alta participación en prueba de extensión
Más del 90 % de los pacientes asignados a deuruxolitinib completaron el ensayo y entraron en una extensión abierta (OLE). King acreditó las tasas sustanciales de crecimiento del cabello y la baja tasa de eventos adversos significativos por la alta tasa de transición a OLE. Aquellos que experimentaron la respuesta estaban motivados para mantenerla.
“Esta es una enfermedad devastadora. Los pacientes quieren mejorar”, dijo King.
No hubo eventos adversos graves emergentes del tratamiento asociados con deuruxolitinib, incluidos eventos tromboembólicos u otros eventos fuera del objetivo que se informaron previamente con otros inhibidores de JAK en otros estados de enfermedad, como la artritis reumatoide. Aunque algunos eventos adversos, como la nasofaringitis, se observaron con más frecuencia en los que tomaron deuruxolitinib que en el placebo, hubo “muy pocas” interrupciones debido a un evento adverso, dijo.
Los datos de THRIVE-AA2 son totalmente compatibles con los de THRIVE-AA1 de 706 pacientes informados anteriormente, según King. En THRIVE-AA1, el criterio principal de valoración de SALT ≤ 20 % se alcanzó en el 29,6 %, 41,5 % y 0,8 % de los grupos de 8 mg, 12 mg y placebo, respectivamente. Las puntuaciones de satisfacción del paciente, la seguridad y la tolerabilidad también fueron similares, según King.
La experiencia con deuruxolitinib en el programa de fase 3 THRIVE-AA es similar a la experiencia con baricitinib en los ensayos BRAVE-AA. Aunque no se pueden comparar directamente debido a las posibles diferencias entre las poblaciones de estudio, la dosis de 4 mg de baricitinib también logró una puntuación SALT ≤ 20 en aproximadamente el 35 % de los pacientes, dijo. La proporción fue menor en el grupo de 2 mg pero también fue superior al grupo de placebo.
“Los inhibidores de JAK están cambiando el paradigma de la alopecia areata”, dijo King. En respuesta a una pregunta sobre los pagadores reacios a reembolsar terapias para una afección “cosmética”, King agregó que los tratamientos efectivos están “cambiando el panorama de cómo pensamos sobre esta enfermedad”. King cree que este tipo de datos muestran que “literalmente estamos transformando vidas para siempre”.
Baricitinib y los estudios BRAVE
Cuando baricitinib recibió la aprobación regulatoria para la alopecia areata el año pasado, no solo fue el primer inhibidor de JAK aprobado para esta enfermedad, sino la primera terapia sistémica de cualquier tipo, según Maryanne Senna, MD, profesora asistente de dermatología en la Escuela de Medicina de Harvard y el director del Lahey Hair Loss Center of Excellence, Burlington, Massachusetts. Senna fue investigador clínico de BRAVE-AA1, así como de THRIVE-AA2.
Al proporcionar una actualización sobre el programa BRAVE-AA, Senna informó datos de 104 semanas que parecen respaldar la idea de un beneficio que cambia la vida de la terapia con inhibidores de JAK. Esto se debe a que los efectos parecen duraderos.
En los datos que presentó en la AAD, los respondedores y los respondedores mixtos a las 52 semanas fueron seguidos hasta las 104 semanas. Los respondedores mixtos se definieron como aquellos sin una respuesta SALT de ≤ 20 en la semana 52 pero que habían logrado este grado de regeneración del cabello en algún momento anterior.
De los que respondieron, el 90% mantuvo su respuesta a las 104 semanas. Además, muchos de los que respondieron de forma mixta y los pacientes con una respuesta parcial pero que nunca alcanzaron una puntuación SALT ≤ 20 % lograron un crecimiento adicional del cabello, incluido un crecimiento completo o casi completo del cabello, cuando se mantuvieron en tratamiento durante los 2 años de seguimiento.
“El seguimiento sugiere que si mantiene a los pacientes en tratamiento, puede hacer que muchos de ellos tengan una respuesta significativa”, dijo.
Mientras tanto, “no ha habido nuevas señales de seguridad”, dijo Senna. Ella basó esta declaración no solo en los datos de 104 semanas, sino también en el seguimiento de hasta 3,6 años entre los pacientes que permanecieron en tratamiento después de participar en estudios previos.
Según Senna, los eventos fuera del objetivo que se informaron anteriormente en otras enfermedades con otros inhibidores de JAK, como eventos cardiovasculares adversos importantes y eventos tromboembólicos, no se han observado hasta ahora en el programa de fase 3 BRAVE AA.
Baricitinib, al igual que todos menos uno de los inhibidores de JAK con indicaciones dermatológicas, lleva una advertencia de recuadro negro que enumera múltiples riesgos para los medicamentos de esta clase, según un estudio de artritis reumatoide.
La FDA ha otorgado a deuruxolitinib la designación Breakthrough Therapy para el tratamiento de pacientes adultos con alopecia areata de moderada a grave y la designación Fast Track para el tratamiento de la alopecia areata, según su fabricante Concert Pharmaceuticals.
King informa relaciones financieras con más de 15 compañías farmacéuticas, incluida Concert Pharmaceuticals, que proporcionó los fondos para el programa de prueba THRIVE-AA, y Eli Lilly, que proporcionó fondos para el programa de prueba BRAVE-AA. Senna informa relaciones financieras con Arena Pharmaceuticals, Follica y tanto Concert Pharmaceuticals como Eli Lilly.
Reunión anual de la Academia Estadounidense de Dermatología (AAD) de 2023: Sesión de última hora S042. Presentado el 18 de marzo de 2023.
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