Inaxaplin es una pequeña molécula oral en investigación diseñada para contrarrestar el efecto patológico de dos variantes de un gen en el cromosoma 22 relacionado con daño renal que ocurre exclusivamente en personas de ascendencia africana subsahariana. El fármaco se ha mostrado prometedor en un pequeño estudio de prueba de concepto.
El agente redujo sustancialmente la proteinuria en personas con glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) y el genotipo correcto en un estudio de fase 2a no controlado.
El estudio incluyó solo a pacientes con GEFS comprobada por biopsia y proteinuria, definida como una proporción de proteína a creatinina (UPCR) en orina de ≥ 0,7 a < 10 (con proteína y creatinina medidas en gramos). Los 16 pacientes también tenían dos variantes de apolipoproteína L1 (APOL1) alelos (G1, G2 o uno de cada uno) y todos eran negros. Los participantes procedían de uno de los 12 sitios en Francia, el Reino Unido o los Estados Unidos.
Los resultados mostraron una reducción promedio significativa en la proteinuria (basada en UPCR) de alrededor del 48 % en comparación con el valor inicial después de 13 semanas de tratamiento con inaxaplin, con 15 de 16 pacientes con una disminución en UPCR. Los eventos adversos fueron de gravedad leve o moderada y ninguno provocó la interrupción del estudio.
Los resultados del resultado primario brindan “evidencia inicial” de que enfocarse en una vía mecánica por la cual los dos APOL1 variantes genéticas, G1 y G2, que causan enfermedades puede ser un enfoque prometedor, escriben los autores del informe, que se publicó en línea el 15 de marzo en la revista Revista de medicina de Nueva Inglaterra.
Aunque el estudio usó el marcador sustituto de UPCR reducido como indicador de protección renal, los resultados “parecen ser un gran avance científico con enormes implicaciones, especialmente para los pacientes de ascendencia africana”, comentó Neil R. Powe, MD, en un documento adjunto. editorial.
Sin embargo, Powe calificó esto como “entusiasmo cauteloso”, dadas las limitaciones inherentes del estudio.
APOL1 Variantes G1 y G2 vinculadas a varios trastornos renales
Las implicaciones son enormes, al menos para el grupo selecto de personas que portan dos copias de cualquiera de los dos patológicos. APOL1 variantes, G1 o G2, en parte debido al amplio impacto del genotipo.
Además del enlace con FSGS, tener un par de variante APOL1 Los alelos también se han relacionado con una susceptibilidad significativamente mayor a varios otros trastornos renales, incluida la enfermedad renal hipertensiva, la nefropatía asociada con el VIH, la nefropatía asociada con COVID y la nefropatía membranosa, así como la sepsis y la hipertensión.
Estos trastornos renales se denominan colectivamente APOL1renal mediada por proteinuria, y algunos expertos han dicho que “puede ser más útil pensar en estas enfermedades como parte de un APOL1 espectro de nefropatía en lugar de como estados de enfermedad separados”.
Sin embargo, el desarrollo o la gravedad de la enfermedad renal diabética parece no estar relacionado con si una persona tiene dos copias de G1 y G2. APOL1 variantes, anotó Powe, de la Facultad de Medicina de San Francisco de la Universidad de California.
“La presencia de los de alto riesgo APOL1 genotipo se asocia con un riesgo de 2 a 100 veces mayor de insuficiencia renal”, escribe Katalin Susztak, MD, profesora de la Universidad de Pensilvania, Filadelfia, en un editorial reciente.
Pero también señala que el riesgo de por vida de desarrollar insuficiencia renal en una persona con dos copias de las variantes G1 o G2 “es solo de alrededor del 20%”, lo que ha llevado a los expertos a plantear la hipótesis de que un genotipo de variante dual solo proporciona un primer golpe, con un segundo golpe desconocido requerido para desencadenar el inicio de la enfermedad.
Las personas con solo una copia de la variante G1 o G2, así como aquellas con dos copias del alelo G0 de tipo salvaje, no muestran evidencia de un riesgo elevado de enfermedad renal.
La protección contra la enfermedad del sueño africana tiene un precio
Otra faceta de la APOL1 La historia es que el origen genético aparente de las variantes patológicas ocurrió hace miles de años entre personas que vivían en el África subsahariana y que eran más resistentes a la tripanosomiasis africana, también conocida como enfermedad del sueño africana, causada por un parásito endémico, la mosca tsetsé que se alimenta de sangre. volar.
Las proteínas producidas por las variantes G1 y G2 del APOL1 Se cree que el gen es capaz de matar al parásito, lo que significa que la selección natural favoreció a los portadores, explican los autores de un segundo editorial publicado con el estudio de inaxaplina.
Según estos autores, los podocitos renales parecen ser particularmente vulnerables a los efectos dañinos de las variantes G1 y G2, que pueden causar cambios a gran escala en la morfología, función y viabilidad de los podocitos en los riñones y dar lugar a varios tipos de enfermedad renal con graves proteinuria.
Y debido a que esta selección natural para las variantes G1 y G2 ocurrió en el África subsahariana, las personas que portan estos alelos problemáticos de variante dual hoy en día son más comúnmente afroamericanos u otros individuos negros.
¿Se convertirá Inaxaplin en una razón para genotipificar APOL1?
APOL1 la determinación del genotipo no es parte de la práctica habitual en los Estados Unidos, pero la promesa inicial vista para la inaxaplina plantea la posibilidad de que esto pueda cambiar si estudios adicionales confirman que el fármaco es seguro y eficaz para reducir el riesgo de tener dos variantes G1 o G2.
“Hasta ahora, no ha habido ninguna razón para genotipar porque no había nada que hacer al respecto”, dijo Powe en una entrevista.
Pero ahora, la posibilidad de tratar eventualmente a personas de alto riesgo con inaxaplina, si más evidencia confirma su seguridad y eficacia, comienza a plantear la pregunta de si la raza negra como marcador de ascendencia subsahariana se convertirá en una razón para realizar rutinas. APOL1 genotipado
Powe advirtió que solo encontrar dos variantes G1 o G2 no garantiza una enfermedad renal inminente. Sin embargo, el desarrollo de inaxaplin “plantea un dilema para aquellos que dicen que no deberíamos usar la raza como una forma de identificar a las personas para las pruebas médicas”, reconoció Powe.
Powe fue copresidente de un panel reunido por la Sociedad Estadounidense de Nefrología y la Fundación Nacional del Riñón que recomendó en 2021 un cambio en la práctica de EE. UU. hacia una fórmula para eGFR que no usa un modificador basado en la raza. Estas dos organizaciones patrocinadoras aceptaron y respaldaron esa recomendación, y la adopción de la ecuación eGFR sin raza ha transformado rápidamente gran parte de la práctica en los EE. UU.
El APOL1 La historia “es un caso en el que la genética y la raza como construcción social están casi inextricablemente entrelazadas” porque el genotipo de alto riesgo está fuertemente asociado con la raza, dijo Powe. “Con suerte, la comunidad médica puede unirse sobre cómo proceder. No es prematuro pensar en ello”.
Inaxaplin se está estudiando actualmente en un estudio “adaptativo” aleatorizado de fase 2/3 en más de 100 sitios en los Estados Unidos, Canadá y Europa, con una inscripción planificada de aproximadamente 470 pacientes que tienen un genotipo de alto riesgo y riñón proteinúrico. enfermedad. El estudio comenzó en 2022 y tiene una fecha de finalización prevista para 2026.
Inaxaplin ha recibido la designación de terapia innovadora de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. APOL1-mediada por FSGS, y designaciones de medicamento huérfano y PRIME de la Agencia Europea de Medicamentos para APOL1-enfermedad renal mediada.
El estudio de inaxaplin fue patrocinado por Vertex, la compañía que desarrolla el agente. Powe no ha informado ningún conflicto de interés económico pertinente. Susztak ha informado relaciones financieras con numerosas empresas, pero no con Vertex.
N Engl J Med. 15 de marzo de 2023. Resumen, Editorial 1, Editorial 2
Mitchel L. Zoler es reportero de Medscape y MDedge en el área de Filadelfia. @mitchelzoler
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