Sotatercept vinculado a la modificación de la enfermedad en la HAP

MILÁN – Sotatercept, el primer inhibidor de la señalización de la activina de su clase, se encuentra actualmente bajo escrutinio como posible factor de cambio en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Los datos revelados en el Congreso Internacional 2023 de la Sociedad Respiratoria Europea (ERS), celebrado en Milán, Italia, sugieren que el tratamiento con sotatercept tiene la capacidad de ofrecer importantes beneficios clínicos y podría remodelar la trayectoria de esta desafiante enfermedad. Los expertos son cautelosamente optimistas de que este fármaco pronto pueda encontrar un lugar dentro del algoritmo de tratamiento de la HAP.

El ensayo STELLAR: un hito en la investigación de la HAP

La HAP está estrechamente relacionada con la desregulación de los miembros de la superfamilia TGF-beta, incluido el receptor de activina tipo IIA (ActRIIA) y sus ligandos activina A y activina B. Se cree que esta vía de señalización es una fuerza impulsora detrás de la remodelación vascular pulmonar observada en Pacientes con HAP. Se ha propuesto que sotatercept, una proteína de fusión que actúa como trampa de ligando para miembros seleccionados de la superfamilia TGF-beta, recalibra la homeostasis vascular pulmonar al promover la señalización proapoptótica e inhibidora del crecimiento.

Sotatercept se probó primero en un ensayo de fase 2 (PULSAR) y luego en un ensayo de fase 3 (STELLAR). El ensayo clínico STELLAR, financiado por Acceleron Pharma (ahora una subsidiaria de Merck), fue el tema de dos presentaciones realizadas por Marius M. Hoeper, MD, director del Departamento de Medicina Respiratoria de la Facultad de Medicina de Hannover, Hannover, Alemania.

Hoeper comentó los resultados publicados en abril en el Revista de medicina de Nueva Inglaterra durante la sesión titulada “Modificación de la enfermedad en la hipertensión arterial pulmonar”. Posteriormente, durante la sesión “Desde el Escritorio del Editor”, presentó nuevos resultados publicados recientemente en el Revista respiratoria europea sobre los efectos de sotatercept sobre la hemodinámica y la función del corazón derecho.

Modificación de la enfermedad en la HAP

En su discurso inicial, Hoeper expuso el concepto de remodelación inversa como vía terapéutica para la HAP. “La HAP no es una enfermedad de vasoconstricción pulmonar”, aclaró, “sino una enfermedad de proliferación. Las células endoteliales y las células musculares vasculares pulmonares proliferan y obliteran la luz. Se ha planteado la hipótesis de que cuando atacamos este sistema con éxito, es posible que no sólo detener la progresión de la enfermedad, pero es posible que tengamos la posibilidad de tener al menos cierta remodelación inversa, porque, si estas células entran en apoptosis, puede haber una reapertura parcial de los vasos”.

“Sotatercept probablemente cambiará las reglas del juego en nuestro campo”, continuó Hoeper. “¿Es sotatercept un agente modificador de la enfermedad? Ciertamente induce una mejora de la enfermedad; en unos pocos pacientes, aunque no en la mayoría, vemos una normalización de la hemodinámica. Nos centramos en la fisiopatología subyacente; esto es claramente distinto del tratamiento sintomático”. Hoeper repasó la lista de características que debería tener un agente modificador de enfermedades.

“Para poder decir que un medicamento soporta un beneficio clínico sostenido, según la FDA, es necesario retirar el medicamento, y esto es algo que no sabemos. Sabemos que podemos interrumpir el tratamiento una o dos veces, pero a largo plazo”. “No creo eso a largo plazo”, afirmó, aunque reconoció la necesidad de contar con más datos sobre seguridad y eficacia a largo plazo.

Desenmascarar el impacto hemodinámico

La segunda presentación de Hoeper se centró en un análisis post hoc del ensayo STELLAR nunca antes presentado. Analizó datos de cateterismo cardíaco derecho (RHC) y ecocardiografía (ECHO). Con el tratamiento con sotatercept en la semana 24, los investigadores observaron:

• un pequeño aumento en la presión arterial sistémica y la resistencia vascular sistémica

• sin cambios en los volúmenes sistólico y diastólico del ventrículo izquierdo (VI)

• una reducción pequeña pero significativa en la fracción de eyección del VI

• una gran reducción en la presión media de la arteria pulmonar (mPAP)

• sin cambios en el gasto cardíaco

• una mejora en la distensibilidad de la arteria pulmonar

• una reducción en el trabajo del ventrículo derecho y en la presión auricular derecha

• una mejora de los parámetros ecocardiográficos, incluida una disminución significativa de la regurgitación tricúspide

“Una caída de aproximadamente 14 mm Hg en la mPAP es algo que nunca hemos visto en la HAP con ningún otro medicamento complementario. Esto se debió enteramente a la mejora en el grupo de sotatercept, no al deterioro en el grupo de placebo”, señaló Hoeper. . Es de destacar que el cambio en mPAP se correlacionó con cambios en NT-proNBP y con cambios en la distancia caminada de 6 minutos (6MWD), el criterio de valoración principal del ensayo STELLAR. “Descargamos efectivamente el ventrículo derecho al reducir la presión arterial. Lo que observamos es exactamente lo que queremos lograr en pacientes con HAP, porque el corazón es lo que realmente importa”, concluyó.

¿Un nuevo curso en el tratamiento de la HAP?

Olivier Sitbon, MD, PhD, profesor de medicina respiratoria en la Universidad Paris-Saclay y consultor del Centro Francés de Referencia para la Hipertensión Pulmonar, se hizo eco del entusiasmo de Hoeper. “Lo importante de los estudios de sotatercept es que por primera vez se ha demostrado que agregar un cuarto fármaco mejora la hemodinámica en pacientes con HAP que reciben una terapia de combinación triple de base. Hoy en día, la terapia triple es el tratamiento máximo antes del trasplante de pulmón”, dijo. Medscape.

Sitbon destacó los estudios en curso con sotatercept, incluido el ensayo ZENITH, centrado en pacientes con HAP de alto riesgo, y el ensayo HYPERION, dirigido a pacientes diagnosticados dentro del primer año de su recorrido por la HAP. Reconoció que actualmente los expertos carecen de consenso sobre la posición ideal de sotatercept dentro del algoritmo de tratamiento de la HAP. Sin embargo, anticipa un animado debate y espera que sotatercept encuentre su lugar como tratamiento de segunda línea para pacientes de riesgo intermedio bajo o intermedio alto, con posible consideración para pacientes de alto riesgo.

“Hay dos estudios más en curso con sotatercept: el ensayo ZENITH, dedicado a pacientes con HAP de alto riesgo, cuyo criterio de valoración principal es la mortalidad/necesidad de trasplante de pulmón, y el ensayo HYPERION, dedicado a pacientes diagnosticados hace menos de 1 año (en realidad no es reciente). diagnosticados pero bastante incidentes, mientras que los pacientes incluidos en ensayos anteriores eran muy prevalentes), cuyo principal criterio de valoración es el tiempo hasta el empeoramiento clínico”, señaló Sitbon, señalando que actualmente no hay consenso entre los expertos sobre dónde colocar sotatercept en el algoritmo de tratamiento de la HAP. .

Más información sobre Sotatercept

El Congreso de la ERS también dio a conocer dos estudios adicionales que proporcionaron nuevas perspectivas sobre el potencial de sotatercept. Ioana R. Preston, MD, del Tufts Medical Center en Boston, presentó el primer análisis provisional de SOTERIA, un estudio de seguimiento a largo plazo en el que participaron 409 pacientes con una duración media de exposición de 462 días a sotatercept. El 80% de los pacientes informaron eventos adversos surgidos del tratamiento, y el 20% informó un TEAE grave. En total, 4 TEAE graves (1% de los pacientes) provocaron la muerte, pero sólo 5 pacientes (1,2%) interrumpieron el tratamiento con sotatercept debido a los TEAE.

En particular, las mejoras en las medidas de eficacia clínica persistieron después de 1 año. Durante SOTERIA, aproximadamente el 3% de los pacientes que tomaban prostaciclina la suspendieron. “Los resultados de SOTERIA respaldan el beneficio clínico duradero a largo plazo y la seguridad de sotatercept para el tratamiento de la HAP. Es de destacar que a los pacientes se les ofreció terapia de autoadministración en el hogar, por lo que no necesitan regresar al consultorio”, dijo Preston.

Un segundo resumen de última hora presentado por la Dra. Vallerie McLaughlin, de la Universidad de Michigan, Ann Harbor, describió el posible impacto a largo plazo de sotatercept sobre la morbilidad y la mortalidad. Se analizaron los datos del ensayo STELLAR para ver cómo cambió el perfil de riesgo de los pacientes en las 24 semanas del estudio. Datos de registro del mundo real de la COMPRAR registro Luego se utilizaron para extrapolar la mortalidad y la necesidad de trasplantes a lo largo de 30 años en función de la transición del riesgo. Según el modelo de simulación, se espera que añadir sotatercept al tratamiento de base triplique la esperanza de vida, evitando al mismo tiempo casi 700 hospitalizaciones y 4 trasplantes de pulmón/corazón-pulmón por cada 1.000 pacientes. “Se necesitan datos del mundo real para confirmar estos hallazgos”, advirtió McLaughlin.

Hoeper reveló los honorarios por conferencias y consultoría de Acceleron, Actelion, Altavant, AOP Health, Bayer, Ferrer, Janssen, Keros y MSD. Sitbon reveló los honorarios por conferencias y consultoría de Acceleron Pharmaceuticals, Altavant Sciences, AOP Orphan, Bayer, Ferrer, Gossamer Bio, Janssen, MSD y United Therapeutics, y el apoyo a subvenciones/investigación de Acceleron Pharmaceuticals, AOP Orphan, Bayer, Janssen y MSD.

Preston reveló los honorarios por conferencias y consultoría de Janssen, LLC, United Therapeutics, y el apoyo de subvenciones/investigación de Janssen, LLC, Respira Therapeutics. Ha participado en consejos asesores científicos de Aerovate, Altavant y Gossamer Bio, y estuvo en el Comité Directivo de Acceleron, Liquidia y United Therapeutics.

McLaughlin ha recibido honorarios por conferencias y consultoría de Aerami, Aerovate, Caremark, Corvista, Enzyvant, Gossamer Bio, Janssen, LLC, Merck, United Therapeutics y Vertex, y apoyo de subvención/investigación de Aerovate, Enzyvant, Gossamer Bio, Janssen, Merck, y Sonovia. Es miembro del Consejo de Administración de Clene.

Sociedad respiratoria europea (ERS) Congreso Internacional 2023. Presentado del 9 al 13 de septiembre de 2023.

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