En poco más de un tercio de los pacientes con melanoma metastásico que habían experimentado progresión de la enfermedad mientras recibían múltiples líneas de terapia anteriores, incluida la inmunoterapia y agentes dirigidos, se produjeron respuestas clínicas objetivas con una terapia celular personalizada basada en células T extraídas directamente del tejido tumoral.
El producto, llamado lifileucel, se fabrica a medida para cada paciente y utiliza linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) extraídos de lesiones tumorales. Este enfoque difiere de otras terapias basadas en células, como la terapia con células T con CAR, que utiliza células T extraídas de la sangre del paciente.
Los nuevos resultados provienen de un ensayo de fase 2 realizado en 66 pacientes con melanoma metastásico o irresecable tratado previamente que recibieron una dosis única del producto. La tasa de respuesta objetiva fue del 36,4%.
“Lifileucel ha demostrado la eficacia y durabilidad de la respuesta para pacientes con melanoma metastásico y representa una opción terapéutica viable que justifica una mayor investigación”, comentó Jason Alan Chesney, MD, PhD, del Centro Oncológico James Graham Brown de la Universidad de Louisville, Louisville, Kentucky. .
Presentó los nuevos datos en la reunión anual virtual 2021 de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (AACR).
La terapia celular personalizada con TIL se ha explorado para el tratamiento del melanoma durante más de una década. Algunos investigadores han informado de una respuesta duradera en el 25% de los pacientes.
Sin embargo, “la generalización de la terapia TIL se ha visto obstaculizada por el proceso complejo y, en realidad, no absolutamente definido para generar células”, comentó el Dr. Philip Greenberg, profesor y director del programa de inmunología en la División de Investigación Clínica del Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle. , Washington, quien fue el ponente invitado.
El estudio actual demuestra que la generación de células se puede realizar en una instalación centralizada que tiene la experiencia técnica necesaria. Luego, los productos específicos para el paciente se distribuyen a múltiples centros, dijo. El estudio también demuestra que los TIL se pueden generar con éxito a partir de sitios tumorales distintos de la piel o los ganglios linfáticos.
“Sin embargo, la toxicidad fue significativa, aunque en general manejable, y ocurrió temprano, generalmente dentro de las primeras 2 semanas”, anotó.
Producto derivado del paciente
Lifileucel es un producto de inmunoterapia a medida creado a partir de tejidos tumorales de melanoma resecados de lesiones en piel, ganglios linfáticos, hígado, pulmón, peritoneo, sistema musculoesquelético, mama u otros órganos viscerales. Las células se envían a una instalación de fabricación central, donde los TIL se aíslan, cultivan, expanden y revitalizan. Luego, las células se recolectan y se crioconservan. El proceso dura unos 22 días. Luego, el producto crioconservado se envía de regreso a la instalación de tratamiento.
Antes de recibir los TIL expandidos y rejuvenecidos, los pacientes se someten a un acondicionamiento mieloablativo con ciclofosfamida seguido de fludarabina. Luego, los TIL se administran en una sola infusión, seguida de la administración de hasta seis dosis de interleucina-2 (IL-2).
Detalles del ensayo clínico
En la reunión, Chesney informó detalles sobre los 66 pacientes del ensayo. Tenían melanoma metastásico que progresaba con el tratamiento. El número medio de líneas terapéuticas previas fue de 3,3. Todos los pacientes habían recibido previamente agentes anti-proteína de muerte celular programada-1 (PD-1) o agentes ligando-1 de muerte celular programada (PD-L1); 53 habían recibido un inhibidor de la proteína 4 de linfocitos T citotóxico (CTLA-4); y 15 habían recibido un inhibidor de BRAF / MEK.
Estos pacientes tenían una media de seis lesiones diana y no diana basales, y 28 pacientes tenían metástasis hepáticas y / o cerebrales.
Poco más de un tercio de los pacientes (24 de 66, 36,4%) tuvo una respuesta objetiva; tres pacientes tuvieron una respuesta completa; y 21 tuvieron una respuesta parcial. Además, 29 pacientes tenían enfermedad estable y nueve experimentaron progresión de la enfermedad. Cuatro pacientes no se habían sometido a la primera evaluación en el momento del corte de datos.
Después de una mediana de seguimiento de 28,1 meses, no se alcanzó la mediana de duración de la respuesta. Varió de 2,2 a> 35,2 meses.
Desde el corte de datos en abril de 2020, se ha producido una reducción de la carga tumoral en 50 de 62 pacientes evaluables. Se han producido reducciones en la suma de diámetros de la lesión diana en 11 pacientes. En un paciente, una respuesta parcial se convirtió en una respuesta completa 24 meses después de la infusión, anotó Chesney.
El número medio de TIL infundidos fue de 27,3 mil millones (27,3 x 109). Se fabricaron cantidades apropiadas de TIL a partir de muestras tumorales adquiridas en todos los sitios, y se observaron reducciones en la suma del diámetro de la lesión diana en todo el rango de dosis de células totales de TIL.
Todos los pacientes experimentaron al menos un evento adverso de cualquier grado; todos menos dos experimentaron eventos adversos de grado 3 o 4. Dos pacientes fallecieron, uno como resultado de una hemorragia intraabdominal considerada posiblemente relacionada con la terapia con TIL, y uno por insuficiencia respiratoria aguda considerada no relacionada con TIL.
Los eventos adversos de grado 3 o 4 más comunes fueron trombocitopenia, anemia, neutropenia febril, neutropenia, hipofosfatemia y linfopenia.
“El perfil de eventos adversos fue manejable y fue consistente con los perfiles subyacentes y conocidos del régimen de depleción no mieloblativa y de IL-2”, dijo Chesney.
La frecuencia decreciente de eventos adversos a lo largo del tiempo refleja el beneficio potencial de la infusión única y no se han identificado nuevos riesgos de seguridad durante más de 2 años de seguimiento, agregó.
Preguntas restantes, próximos pasos
Greenberg comentó que una de las limitaciones del estudio es que los investigadores no caracterizaron el producto TIL.
“Los estudios han predicho que hay un tipo particular de célula, una célula T parecida a un vástago, que es responsable de mediar la eficacia”, comentó. Se refirió a la investigación de Steven Rosenberg, MD, PhD, y colegas del Instituto Nacional del Cáncer, donde los TIL se utilizaron por primera vez en 2002.
Greenberg también planteó la cuestión de si se requería una dosis alta de IL-2 después de la infusión, dado que los pacientes presentaban linfodepleción antes de recibir lifileucel.
Los pasos futuros para la terapia TIL, dijo, deberían incluir la identificación de biomarcadores para el éxito o el fracaso; estrategias para mejorar la generación y expansión de células T reactivas a tumores; estrategias de posinfusión, como el uso de vacunas y / o inhibidores de puntos de control para aumentar la actividad terapéutica; modificaciones genéticas para mejorar la función de los TIL en el microambiente tumoral; e investigación de otros tipos de tumores que pueden tratarse eficazmente con TIL.
El estudio fue apoyado por Iovance Biotherapeutics. Chesney ha recibido financiación para investigación de Iovance y otras empresas y ha sido consultor de Amgen y Replimune. Greenberg ha formado parte de juntas asesoras científicas, ha recibido subvenciones / apoyo para la investigación y posee acciones en varias empresas que no incluyen a Iovance.
Reunión anual de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (AACR) 2021: Resumen CT 008. Presentado el 10 de abril de 2021.
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