Etrasimod parece seguro para la colitis ulcerosa hasta dentro de 2,5 años

CHICAGO: un nuevo agente que la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) está considerando aprobar para tratar la colitis ulcerosa (CU) activa de moderada a grave tiene un perfil de seguridad “aceptable”, revela nueva evidencia.

Etrasimod (Arena Pharma/Pfizer) es un receptor oral de esfingosina-1-fosfato (S1P) que se une con alta afinidad a los receptores 1, 4 y 5. Si la FDA lo aprueba, etrasimod podría convertirse en el segundo agente de la clase S1P aprobado para la colitis ulcerosa en los Estados Unidos. El otro agente, ozanimod (Zeposia), recibió la aprobación de la FDA para tratar la CU activa de moderada a grave en mayo de 2021.

El perfil de seguridad actualizado de etrasimod, presentado en la Semana de las Enfermedades Digestivas (DDW) de 2023, se basa en datos de múltiples ensayos clínicos, incluidos los ensayos controlados con placebo de fase 2 de OASIS y fase 3 de ELEVATE, así como una extensión abierta y en curso estudiar.

“Etrasimod fue bien tolerado en pacientes con CU activa de moderada a grave y tuvo un perfil de seguridad aceptable que no pareció cambiar con un tratamiento a largo plazo de hasta 2,5 años”, dijo la autora principal de OASIS, Séverine Vermeire, MD, PhD, experta en investigación traslacional en trastornos gastrointestinales y profesor de medicina en KU Leuven en Lovaina, Bélgica, mientras presentaba los hallazgos en DDW.

Vermeire anotó que los datos muestran un riesgo elevado de bloqueo auriculoventricular (AV) o bradicardia en una minoría de personas tratadas con el agente durante este período. Sin embargo, la mayor parte del riesgo relacionado con el corazón se produjo durante la inducción, y los riesgos podrían minimizarse ordenando un electrocardiograma (ECG) antes de prescribir, dijo.

Datos de seguridad acumulativos

Los investigadores separaron a los participantes del ensayo en dos cohortes. La cohorte de todos los CU consistió en 956 pacientes que tomaron al menos una dosis de etrasimod. La cohorte controlada con placebo constaba de 629 pacientes que tomaban etrasimod y 314 pacientes que tomaban un placebo. Algunos pacientes participaron en más de un estudio, señalan los investigadores.

En ambas cohortes, la duración media de la enfermedad fue de unos 7 años, alrededor del 42 % de todos los participantes eran mujeres y la edad media era de unos 41 años.

Los investigadores observaron la frecuencia de los eventos adversos y las tasas de incidencia ajustadas por exposición de los ensayos controlados con placebo de fase 2 de OASIS y fase 3 de ELEVATE, así como un estudio de extensión abierto y en curso. También evaluaron la seguridad en placebo y 1 mg o 2 mg de etrasimod en los ensayos de fase 2 NCT02447302 o dos ensayos de fase 3, NCT03945188 y NCT03996369, informados hasta el 31 de enero de 2022.

Hubo 770 años-paciente de exposición a etrasimod en la cohorte de solo CU, mientras que la exposición en la cohorte controlada con placebo fue de 288 años-paciente en el grupo de etrasimod y de 115-años-paciente en el grupo de placebo. La exposición media a etrasimod fue de 42 semanas en la cohorte de CU total. La exposición media en la cohorte controlada con placebo fue de 24 semanas en el grupo de etrasimod y de 19 semanas en el grupo de placebo.

Debido al mecanismo de acción de etrasimod, Vermeire y sus colegas se centraron en los eventos cardiovasculares, el edema macular, las infecciones graves u oportunistas, las infecciones por herpes zóster y las neoplasias malignas.

Once pacientes (1,8 %) tratados con etrasimod informaron bradicardia o bradicardia sinusal en la investigación controlada con placebo, y 9 de 11 estaban asintomáticos. No se asoció bradicardia con la toma de un placebo. En la cohorte de CU total, se notificó bradicardia o bradicardia sinusal en 14 pacientes (1,5 %).

“La bradicardia es algo que debe decirles a los pacientes que puede ocurrir”, dijo Vermeire. “La mayor parte de la bradicardia ocurrió el día uno o dos, principalmente el día uno”.

Cuatro personas que tomaban etrasimod en la cohorte controlada con placebo y 7 personas en la cohorte de solo CU tenían bloqueo AV de primer o segundo grado. No se produjeron informes de bloqueo AV en el grupo de placebo.

“Otros eventos adversos de especial interés, como la hipertensión y el edema macular, fueron raros y similares entre los brazos de tratamiento”, dijo Vermeire.

Se informaron infecciones por herpes zoster en dos pacientes que tomaban etrasimod y dos que tomaban placebo en la cohorte controlada con placebo. Se informaron siete casos en la cohorte de todos los UC. Vermeire dijo que aboga por vacunar a los pacientes contra el herpes zoster poco después del diagnóstico de CU, si es posible.

En la cohorte controlada con placebo, 11 pacientes que tomaron etrasimod y dos pacientes que tomaron placebo experimentaron niveles elevados de alanina aminotransferasa (ALT). Esto fue menos del 2% de los pacientes. Un paciente que tomaba etrasimod y otro que recibía placebo interrumpieron el estudio por este motivo. En la cohorte de todos los UC, 27 personas experimentaron ALT elevada.

En la cohorte controlada con placebo, 13 personas tratadas con etrasimod y dos que tomaron placebo desarrollaron gamma glutamil transferasa elevada. Este evento adverso se informó en 32 pacientes en la cohorte de solo CU.

No se informaron muertes en la cohorte de pacientes controlados con placebo. Un paciente en la cohorte de todos los UC desarrolló un tumor neuroendocrino y murió. La persona recibió 2 mg diarios de etrasimod durante aproximadamente 6 meses antes del inicio del evento. “Esto se evaluó como improbable relacionado con el tratamiento del estudio según lo juzgaron los investigadores”, dijo Vermeire.

Las limitaciones del estudio incluyen una duración promedio relativamente corta de la exposición a etrasimod.

“A medida que avance el estudio, continuaremos recopilando e informando los datos de seguridad”, dijo Vermeire.

Una terapia bien tolerada

“El mensaje importante para llevar a casa es que los pacientes toleraron muy bien la terapia”, dijo el co-moderador de la sesión, Jordan E. Axelrad, MD, MPH, cuando se le pidió que comentara.

Hubo muy pocos eventos adversos, y de estos, en su mayoría fueron menores, y los pacientes pudieron continuar con la terapia en gran parte, agregó Axelrad, gastroenterólogo del Centro de Enfermedad Inflamatoria Intestinal de NYU Langone Health en la ciudad de Nueva York.

Los médicos “tendrán que sentirse cómodos” con la orden de un ECG para evaluar a los pacientes antes de recetar etrasimod, anotó.

“Una vez que podamos superar ese obstáculo [of ordering an ECG]deberíamos integrarlo en nuestra práctica”, dijo Axelrad.

El estudio fue financiado por Arena Pharmaceuticals, que fue adquirida por Pfizer; Pfizer completó la adquisición en marzo de 2022. Vermeire informa haber recibido honorarios por consultoría y conferencias de Arena Pharmaceuticals y subvenciones y apoyo a la investigación de Pfizer. Axelrad informa que no tiene ningún conflicto de interés económico pertinente.

Semana de las Enfermedades Digestivas (DDW) 2023. Resumen 948. Presentado el 9 de mayo de 2023.

Damián McNamara es un personal Periodista residente en Miami. Cubre una amplia gama de especialidades médicas, incluidas enfermedades infecciosas, gastroenterología y cuidados intensivos. Sigue a Damián en Twitter: @MedReportero.