Adagrasib prometedor en cánceres gastrointestinales mutantes KRAS

SAN FRANCISCO — El inhibidor de KRAS, adagrasib, mostró una actividad alentadora en pacientes con cáncer de páncreas no resecable o metastásico previamente tratados y otros cánceres gastrointestinales (GI) con KRAS Mutaciones G12C, según un análisis preliminar del estudio de fase I/II KRYSTAL-1.

Con una mediana de seguimiento de 6,3 meses, la tasa de respuesta objetiva entre 27 pacientes evaluables tratados con adagrasib fue del 41 %, mientras que la tasa de control de la enfermedad fue del 100 %, informó Tanios Bekaii-Saab, MD, de la Clínica Mayo en Phoenix, durante una presentación en el Simposio sobre cánceres gastrointestinales.

KRAS mutaciones se encuentran en la mayoría de los pacientes con cáncer de páncreas, con alrededor del 2% que tienen KRAS Mutaciones G12C, anotó Bekaii-Saab.

“La proteína KRAS cicla entre los estados GTP activado y GDP desactivado y tiene una vida media de resíntesis de proteínas de 24 horas. Adagrasib es un inhibidor covalente de KRAS G12C. Lo que hace es unirse irreversible y selectivamente a KRAS G12C en su forma inactiva. Entonces, lo mantiene en ese estado vinculado al PIB y cierra su actividad”, explicó.

“Mantener la exposición continua de adagrasib por encima de un umbral objetivo permite esta inhibición en el intervalo de dosis completo y maximiza la profundidad y duración de la respuesta antitumoral”, añadió.

Durante un debate posterior a la presentación, el moderador de la sesión, el Dr. Sepideh Gholami, de la Universidad de California Davis, preguntó a Bekaii-Saab sobre la perspectiva de un estudio de fase III de adagrasib en esta pequeña población de pacientes.

“Creo que un ensayo de fase III sería increíblemente desafiante con ese pequeño subconjunto de pacientes”, dijo Bekaii-Saab. “Enfrentamos eso bastante en todas estas alteraciones de bajo rendimiento. Por ahora, mientras podamos continuar con la inscripción y sigamos viendo estas señales, ciertamente hay múltiples caminos para llevar esto a la clínica, al menos inicialmente.”

Los resultados de KRYSTAL-1 han sido alentadores, enfatizó Bekaii-Saab. “Los datos iniciales con otros KRAS Los inhibidores de G12C no parecían tan prometedores, por lo que fue muy emocionante ver que eso sucedía con adagrasib”, anotó.

El estudio incluyó a 30 pacientes con KRAS Tumores gastrointestinales con mutación G12C: 12 con adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), ocho con cáncer de vías biliares, cinco con cáncer apendicular, dos con cáncer de unión gastroesofágica, dos con cáncer de intestino delgado y uno con cáncer de esófago.

Veintisiete pacientes fueron evaluables para la actividad clínica, 10 con PDAC y 17 con otros cánceres gastrointestinales. La mediana de edad fue de 65,5 años, el 40 % eran mujeres, el 80 % tenía un estado funcional de 1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) y todos tenían al menos una línea previa de terapia sistémica.

De los 10 pacientes con PDAC, cinco tuvieron una respuesta parcial y cinco tenían enfermedad estable. La mediana del tiempo de respuesta fue de 2,8 meses, con una mediana de duración de la respuesta de 6,97 meses. La mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) fue de 6,6 meses (IC del 95 %: 1,0-9,7 meses), con tratamiento en curso en cinco pacientes.

Seis de los 17 pacientes con otros cánceres gastrointestinales tuvieron una respuesta parcial, mientras que los 11 restantes tenían una enfermedad estable. La mediana del tiempo de respuesta fue de 1,3 meses, con una mediana de duración de la respuesta de 7,85 meses. La mediana de SLP fue de 7,85 meses (IC del 95 %: 6,90-11,30), con tratamiento en curso en 11 pacientes.

“La tasa de respuesta fue de alrededor del 35 % para este subgrupo”, anotó Bekaii-Saab. “Pero, cuando observa los cánceres de las vías biliares, el 50 % de los pacientes en realidad tuvo una respuesta. Son números pequeños, pero son respuestas sólidas”.

Los eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE) más comunes incluyeron náuseas, diarrea, vómitos y fatiga. No hubo TRAE de grado 4 o 5, y ningún TRAE condujo a la interrupción del tratamiento, informó Bekaii-Saab.

  • Mike Bassett es redactor del personal especializado en oncología y hematología. Tiene su base en Massachusetts.

Divulgaciones

Bekaii-Saab informó relaciones con AbbVie, Amgen, AstraZeneca, Bayer, BeiGene, Boehringer Ingelheim, Celularity, Daiichi Sankyo/UCB Japan, Eisai, Exact Sciences, Exelixis, Foundation Medicine, Immuneering, Incyte, Ipsen, Janssen, Lilly, Merck, Natera , Pancreatic Cancer Action Network, Pfizer, Roche/Genentech, Seattle Genetics, SOBI y Treos Bio.

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