Análisis de ADN tumoral circulante (ctDNA) de EQUIPO el estado mutacional puede guiar el tratamiento de segunda línea en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) resistentes a imatinib, según un análisis exploratorio del ensayo INTRIGUE.
En concreto, los pacientes con EQUIPO Las mutaciones del exón 11 más 17/18 (bucle de activación) tuvieron respuestas superiores y mejores resultados de supervivencia con ripretinib (Qinlock) en lugar de sunitinib (Sutent), informó Sebastian Bauer, MD, del Hospital Universitario de Essen en Alemania.
Sin embargo, lo contrario parecía ser el caso para aquellos con EQUIPO mutaciones del exón 11 más 13/14 (bolsillo de unión a ATP), ya que estos pacientes parecían beneficiarse más del sunitinib, un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) de control de cambio.
“Este es el mayor ensayo mundial de fase III en GIST resistente a imatinib de segunda línea que demuestra la importancia de ctDNA [next generation sequence]basado en el análisis del complejo paisaje de EQUIPO mutaciones y correlaciona el estado mutacional con la respuesta al tratamiento”, dijo Bauer, al presentar el análisis durante una sesión plenaria virtual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (American Society of Clinical Oncology, ASCO).
El ensayo INTRIGUE es un estudio abierto, aleatorizado y de fase III diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de ripretinib frente a sunitinib en 453 pacientes con GIST avanzado tratados previamente con imatinib. Los resultados primarios presentados el año pasado durante una sesión plenaria virtual de ASCO no mostraron un beneficio significativo en la SLP con ripretinib en comparación con sunitinib entre todos los asistentes.
En el análisis actual, Bauer informó solo sobre pacientes con una EQUIPO mutación. De 362 muestras analizadas de pacientes en el ensayo, se detectó ctDNA en 280. De estos, EQUIPO se observaron mutaciones en el 76%, o 213 de las muestras.
En general, 52 pacientes tenían mutaciones en el bucle de activación (EQUIPO exón 11 más 17/18, excepto 13/9/14). En este grupo, la tasa de respuesta general (ORR), la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia general (OS) favorecieron claramente a ripretinib:
- ORR: 44,4 % frente a 0 % con sunitinib (valor nominal PAG=0.0001)
- Mediana de SLP: 14,2 frente a 1,5 meses, respectivamente (HR 0,22, IC del 95 % 0,11-0,44, nominal PAG<0.0001)
- OS mediana: no evaluable vs 17,5 meses (HR 0,34, IC 95% 0,15-0,76)
Sin embargo, en los 41 pacientes que tenían mutaciones de bolsillo de unión a ATP (EQUIPO exón 11 más 13/14, excluyendo el 17/9/18), los resultados tendieron a ser peores con ripretinib:
- Tasa de respuesta: 9,5 % frente a 15 % con sunitinib
- Mediana de SLP: 4 frente a 15 meses, respectivamente (HR 3,94, IC del 95 % 1,71-9,11, nominal PAG=0.0005)
- OS mediana: 24,5 meses vs no evaluable (HR 1,75, IC 95% 0,72-4,24, nominal PAG=0.2085)
No se observaron diferencias significativas entre los dos TKI en un grupo de 22 pacientes con co-mutaciones (EQUIPO exón 11 más 13/14/17/18, excluyendo 9), dijo Bauer.
Al comentar sobre los resultados, la comentarista de ASCO Breelyn Wilky, MD, de la Universidad de Colorado en Aurora, dijo que los datos presentados “son evidencia convincente del poder del ctDNA para identificar biomarcadores predictivos y permitir el hallazgo de señales críticas, incluso en ensayos negativos .”
Wilky agregó que las respuestas diferenciales a ripretinib y sunitinib, según las mutaciones específicas identificadas por ctDNA, son “impresionantes”, incluso considerando el pequeño número de pacientes en los análisis.
Estas diferencias en la sensibilidad al tratamiento con TKI “consolidan aún más la importancia de las pruebas de mutación para los pacientes con GIST que están iniciando la terapia con TKI, pero también ahora potencialmente en la segunda línea”, dijo.
En cuanto a la seguridad, Bauer observó que “ripretinib parece tener un perfil de seguridad más favorable en comparación con sunitinib, incluso teniendo en cuenta la mediana de duración del tratamiento de 14 meses para ripretinib frente a 3 meses para sunitinib”.
Dijo que con base en este subanálisis, se planea un ensayo de fase III, INSIGHT, con el objetivo de evaluar ripretinib versus sunitinib en pacientes con GIST avanzado previamente tratados con imatinib, y que albergan EQUIPO exón 11 más mutaciones 17 y/o 18.
Divulgaciones
INTRIGUE fue patrocinado por Deciphera Pharmaceuticals.
Bauer informó relaciones con Deciphera, Novartis, Pfizer, Bayer, PharmaMar, GSK, Blueprint Medicines, Lilly, Nanobiotix, Daiichi Sankyo, Exelixis, Janssen-Cilag, ADC Therapeutics, Mundipharma, Adcendo, Boehringer Ingelheim e Incyte.
Wilky reportó roles de consultoría con Deciphera, Adaptimmune, SpringWorks Therapeutics, Daiichi Sankyo, Epizyme, Adcendo, Polaris y Boehringer Ingelheim.
Fuente principal
Sociedad Americana de Oncología Clínica
Fuente de referencia: Bauer S, et al “Heterogeneidad mutacional de la resistencia a imatinib y la eficacia de ripretinib frente a sunitinib en pacientes con tumor del estroma gastrointestinal: análisis de ctDNA de INTRIGUE” ASCO Virtual Plenary 2023; Resumen 397784.
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