Algunos pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HFrEF) no responden lo suficientemente bien incluso a la “terapia de cuarteto”, la combinación de medicamentos de cuatro clases separadas recomendadas como agentes de primera línea para iniciarse temprano después del diagnóstico. Un miembro de otra clase de fármacos, tentativamente imaginado como una opción de segunda o tercera línea en tales casos, puede ofrecer un beneficio secundario novedoso más allá del efecto primario sobre la mortalidad o los eventos de HFrEF observados en un gran ensayo de fase 3.
El agente en investigación, omecamtiv mecarbil (Cytokinetics), también puede reducir el riesgo de accidente cerebrovascular fatal o no fatal en estos pacientes, sugiere un nuevo análisis secundario del ensayo GALACTIC-HF, que asignó aleatoriamente tanto a pacientes hospitalizados como a pacientes ambulatorios con la enfermedad crónica.
El beneficio del accidente cerebrovascular puede haber sido el resultado, en parte, de otro hallazgo, la reducción del riesgo de fibrilación o aleteo auricular de nueva aparición (FA / AF1) en los pacientes asignados al fármaco, descrito como un activador de miosina.
Los resultados apoyan a omecamtiv mecarbil como “un nuevo y emocionante enfoque potencial para disminuir el riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes con HFrEF”, dijo John R. Teerlink, MD, University of California San Francisco y San Francisco VA Medical Center, presentando los resultados el 13 de noviembre durante las sesiones científicas virtuales de la American Heart Association (AHA) 2021.
“Si hay algo que creo que es la parte más emocionante de esto, es eso”, dijo Teerlink. theheart.org | Cardiología de Medscape. Estos pacientes que desarrollan FA probablemente se sometan a anticoagulación oral, “pero si hay una manera de mejorar su riesgo de accidente cerebrovascular sin tener que usar un anticoagulante, para mí eso es realmente bastante convincente”.
Los hallazgos ciertamente no son concluyentes; aunque los accidentes cerebrovasculares se definieron y adjudicaron de forma prospectiva en GALAXY-HF, no formaban parte del criterio de valoración principal, advirtió Teerlink.
“Omecamtiv mecarbil no debería ser parte de los cuatro pilares. No salvó vidas”, dijo, en referencia a la terapia de cuarteto que consiste en un receptor de angiotensina-inhibidor de neprilisina (ARNI), un betabloqueante, un antagonista del receptor de mineralocorticoides (MRA ) y un inhibidor de SGLT2.
Pero la evidencia es suficiente para decir que omecamtiv mecarbil, si se aprueba, “debería agregarse en pacientes con fracciones de eyección del ventrículo izquierdo inferiores al 35% que se encuentran en, o están en proceso de ser colocados, los cuatro pilares”, dijo. dijo. “Creo que es apropiado que sea el primero del segundo nivel”.
Menos trazos “tiene sentido”
Como se informó anteriormente, los pacientes en GALACTIC-HF asignados al fármaco mostraron una disminución modesta pero significativa del 8% en el riesgo de la variable principal del ensayo, eventos relacionados con insuficiencia cardíaca o muerte CV durante una mediana de 22 meses.
En el análisis actual, aquellos que tomaron omecamtiv mecarbil también se beneficiaron con una reducción del 35% en el riesgo de un primer accidente cerebrovascular fatal o no fatal, en comparación con el grupo de control; el riesgo de accidentes cerebrovasculares fatales se redujo en un 44%.
Los hallazgos “tienen sentido” dados otros efectos aparentes del fármaco observados en sus ensayos, que incluyen menos FA / FA1 de nueva aparición y signos de remodelación inversa, observó Stephen J. Greene, MD, Instituto de Investigación Clínica de Duke, Durham, Carolina del Norte.
“Creo que el jurado aún está deliberando y se necesita más investigación para solidificar el tema de la reducción de accidentes cerebrovasculares”, dijo al ser entrevistado. “Pero parece ser una señal muy fuerte como mínimo”.
El accidente cerebrovascular es un criterio de valoración muy relevante en la insuficiencia cardíaca, “y no es algo que reciba mucha atención en los ensayos de insuficiencia cardíaca”, dijo Greene, quien no es coautor de la publicación GALACTIC-HF. Entonces, para omecamtiv mecarbil, es al menos “una pluma en la tapa para poder decir que potencialmente puede disminuir el riesgo de accidente cerebrovascular”.
Es una limitación importante que el análisis actual sea post-hoc, enfatizó Martha Gulati, MD, University of Arizona, Phoenix. theheart.org | Cardiología de Medscape. Pero “si los hallazgos de GALACTIC HF se confirman en grandes ensayos controlados aleatorizados prospectivos, este fármaco se sumaría significativamente a la terapia médica dirigida por las pautas recomendada para pacientes con HFrEF”.
Es probable que varios efectos contribuyan
El beneficio de accidente cerebrovascular observado asociado con menos casos de FA / AF1 de nueva aparición en GALAXY-HF también puede deberse a la remodelación ventricular inversa en omecamtiv mecarbil evidenciada en el estudio y en los ensayos anteriores ATOMIC-AHF y COSMIC-HF. También hubo sugerencias de que el fármaco mejora la fracción de eyección, los niveles de péptidos natriuréticos y el impulso simpático.
La “disminución de la frecuencia de la fibrilación auricular es probablemente el mecanismo principal, pero la insuficiencia cardíaca es un estado protrombótico incluso en ausencia de [atrial fibrillation]”, Anotó Gulati. Por lo tanto, la reducción del riesgo de accidente cerebrovascular también puede derivarse de forma independiente de los cambios estructurales y fisiológicos observados.
Omecamtiv mecarbil fortalece la fuerza contráctil ventricular al estabilizar la miosina en el estado previo al golpe de potencia, lo que aumenta la cantidad de miosina preparada que puede unirse a los filamentos de actina, un mecanismo que la distingue de los agentes inotrópicos positivos convencionales.
No está aprobado en ninguna parte, pero es probable que los reguladores de EE. UU. Revisen o pronto lo revisen después de más de una década de prometedores ensayos clínicos de fase 2 y 3.
GALAXY-HF ingresó a 8256 pacientes en tratamiento farmacológico estándar para HFrEF crónica y fracciones de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) no superiores al 35% que fueron hospitalizados u hospitalizados en el último año o requirieron una visita al departamento de emergencias por insuficiencia cardíaca. Aproximadamente el 53% estaba en la clase 2 de la NYHA, el 44% en la clase 3 y el resto en la clase 4.
El beneficio observado en todo el ensayo fue “sustancialmente mejor en pacientes que tienen algún otro factor de riesgo”, observó Teerlink. El ensayo sugiere que se obtiene “un mejor rendimiento por su inversión”, por ejemplo, en pacientes con fracciones de eyección inferiores al 30%, al menos en la clase 3 de la NYHA, o con péptidos natriuréticos considerablemente elevados más allá de los requisitos de los criterios de ingreso, anotó.
“Necesitamos tener tantas opciones terapéuticas como sea posible, porque a veces los pacientes no toleran otras terapias”, observó Greene. En GALACTIC-HF, señaló, hubo poco efecto de omecamtiv mecarbil sobre la presión arterial o un efecto adverso sobre la función renal, y los beneficios parecían más pronunciados en pacientes más enfermos.
“Así que, potencialmente, los pacientes que necesitan más ayuda, ahí es donde este medicamento parece ser seguro, bien tolerado y útil”.
En el análisis actual, hubo 194 primeros accidentes cerebrovasculares mortales o no mortales, pero el índice de riesgo (HR) para ese criterio de valoración entre los que tomaban omecamtiv mecarbil fue 0,65 (IC del 95%, 0,49 – 0,87, PAG = .004). Fue 0,56 (IC del 95%, 0,31 – 0,99, PAG = .048) por accidente cerebrovascular fatal por sí solo.
El HR de accidente cerebrovascular fatal o no fatal entre los 754 pacientes del ensayo con antecedentes de accidente cerebrovascular fue de 0,23 (IC del 95%, 0,09 – 0,56, PAG = .001) y no fue significativo para aquellos sin antecedentes de accidente cerebrovascular.
El riesgo de FA / FA1 de nueva aparición se redujo en omecamtiv mecarbil de manera que el HR fue 0,70 (IC del 95%, 0,50 – 0,99, PAG = .044) entre los pacientes sin dicha arritmia documentada al ingresar al estudio, y 0.60 (IC del 95%, 0.37 – 1.00, PAG = .048) para aquellos sin ningún historial de FA / AFl, informó Teerlink.
Es importante destacar que para el contexto, dijo, la FA / FA1 de nueva aparición se documentó como un evento adverso grave “por lo que incluyó solo los eventos que requirieron hospitalización o intervención”.
Con el enfoque actual del campo en los cuatro pilares de la terapia médica HFrEF y cómo asegurarlos para los pacientes, “tenemos que seguir enfocándonos en el riesgo residual que enfrentan los pacientes con insuficiencia cardíaca incluso a pesar de estar muy bien tratados”, dijo Greene.
“Creo que los medicamentos como omecamtiv mecarbil serán útiles para que los pacientes reduzcan ese riesgo residual”, agregó, “y para los pacientes que no pueden tolerar algunas de nuestras otras terapias para la insuficiencia cardíaca, dado que este medicamento en particular es especialmente bueno tolerado “.
GALAXY-HF fue respaldado por Amgen, Cytokinetics y Servier. Teerlink divulga los honorarios de consultoría de Abbott, Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cytokinetics, Medtronic, Merck, Novartis, Servier, Verily y Windtree Therapeutics; y contratos de investigación con Abbott, Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cytokinetics, Medtronic, Novartis y Windtree Therapeutics. Las divulgaciones para otros autores de ensayos se encuentran en el informe principal. Greene revela las relaciones con Amgen, Cytokinetics y Merck y el apoyo a la investigación de Amgen, AstraZeneca, Amgen, Bristol-Myers Squibb y Novartis. Gulati ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
Sesiones científicas de la American Heart Association 2021: FS.01 – Análisis de ensayos secundarios de fuego rápido en insuficiencia cardíaca. El efecto de Omecamtiv Mecarbil sobre el ictus en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida en GALACTIC-HF. Presentado el 13 de noviembre.
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